韩燕 尹跃平 钟铭英

·综述·

临床沙眼衣原体持续感染研究进展

韩燕 尹跃平 钟铭英

生殖道沙眼衣原体是全球最常见的性传播疾病之一，世界卫生组织估计2008年成人新发感染生殖道沙眼衣原体的人数达1千万左右，美国疾病控制中心2007—2012年国家健康和营养调查的数据的显示：14～39岁的人群沙眼衣原体的流行率为 1.7%（CI=1.4%～2.0%）［1］。泌尿生殖道感染沙眼衣原体后，70%的女性和50%的男性临床症状隐匿，在缺乏氨基酸、铁离子等营养物质或合并病毒感染或青霉素及其他抗生素及干扰素（IFN）γ等的影响均可以导致持续性的感染［2］，而研究显示持续性感染引发的后遗症通常较初始感染的后果更严重：如女性的盆腔炎、子宫内膜炎、异位妊娠、输卵管不育及男性的附睾炎等，导致生育力降低甚至不育，严重影响人类的生殖健康［3-4］。

一、临床沙眼衣原体持续感染的定义

随访检测沙眼衣原体阳性在性活跃的人群中是一个很常见的现象，可以由于未经治疗的性伴再次接触后感染，或是性伴新感染后接触感染，或是与新的性伴接触后感染，或是持续性感染和治疗失败。然而越来越多的证据表明，抗生素治疗失败导致的持续感染占随访检测沙眼衣原体阳性的比例越来越高。Batteiger等［5］研究发现，在复发感染沙眼衣原体的女性患者中，可能因治疗失败导致的持续感染占13.7%。目前对临床沙眼衣原体的持续感染的定义尚无统一定论。英国沙眼衣原体治疗指南对沙眼衣原体治疗后判愈的检测时间推荐为完成治疗至少5周（阿奇霉素治疗完成后6周）［6］。Pitt等［7］定义沙眼衣原体的持续感染为：沙眼衣原体核酸检测至少两次为阳性；至少接受且完成了两轮的推荐治疗；排除了再感染的风险。Se觡a等［8］定义为：完成治疗的3～4周后，临床指征或症状持续存在，沙眼衣原体病原体持续存在。另外Dean等［9］定义的持续感染为：随访2～5年的时间内，出现至少3次沙眼衣原体同一型别（omp1基因分型）的感染为持续感染。考虑到药物治疗后，沙眼衣原体的清除时间估计在16～18 d，认为持续感染在时间上，至少为完成治疗后3周，还需结合患者的性生活史并使用生物学分型的方法排除了再感染后方能确定。

二、临床沙眼衣原体持续感染的现状

多西环素和阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线用药。Bhengraj等［10］研究发现，从复发的女性患者分离得到的沙眼衣原体菌株对这两种一线药物的敏感性均有所降低，Lau和Qureshi［11］在2002年对阿奇霉素和多西环素治疗沙眼衣原体感染进行了Meta分析，分析中纳入了12个随机化的临床研究，其中1 543例患者进行的是生物学的治疗效果的评价：阿奇霉素的治愈率97%，多西环素的治愈率98%。但在纳入的12篇文献中，其中仅有1篇文献采用的灵敏度较高的核酸检测的方法对治疗结局进行判定，因此这可能导致治疗有效性结果的偏高。Beyda等［12］利用阿奇霉素治疗128例沙眼衣原体感染的拘留所青年，发现5例治疗后仍阳性。而Se觡a等［8］对男性非淋菌性尿道炎患者进行正规的阿奇霉素或多西环素治疗后3～4周，沙眼衣原体持续阳性率却高达12%。澳大利亚一个队列研究的结果显示：1 116例沙眼衣原体感染的年轻女性患者经治疗后3个月随访时，检测到仍有18%的患者为沙眼衣原体阳性［13］。Afrakhteh 等［14］对诊断为沙眼衣原体感染的患者进行抗沙眼衣原体的药物治疗后3周进行随访，仍有17/75例患者检测为沙眼衣原体阳性。可见抗生素治疗沙眼衣原体感染失败率是较为惊人的，而若未经正规治疗的沙眼衣原体感染转变成为持续感染的概率高达89%［15］。但是这些报道中无法准确地区分后续的沙眼衣原体阳性是再感染还是治疗失败导致的持续性感染。沙眼衣原体持续感染导致感染的上行，引起上生殖道的感染已经得到大家的共识。Reekie等［16］对澳大利亚新南威尔士州15～45岁的所有女性感染沙眼衣原体后因盆腔炎住院的概率进行了调查，发现因沙衣原体感染导致盆腔炎住院发生率为13.9/1 000人年，这与Price等［17］预测的由沙眼衣原体导致盆腔炎的概率0.16相似。

三、临床沙眼衣原体持续感染的检测

区分沙眼衣原体的再感染和治疗失败导致的持续感染对于进一步的治疗及预防控制方案有着重要的影响。如果随访检测沙眼衣原体阳性主要是由于再感染，治疗的方案应该是加快性伴的治疗、提倡安全的性行为；如果感染是由于治疗的失败，进一步治疗的方案则可能需要进行调整。但是如何区分沙眼衣原体的再感染和治疗失败导致的持续性感染一直是悬而未决的问题。有学者提出利用基因分型的方法来区分再感染或持续感染。

Dean等［9］利用ompA基因分型的方法来区分复发和新发感染，研究发现24%（130/552）女性患者两年内超过3次复发沙眼衣原体感染是同一型别的沙眼衣原体。沙眼衣原体ompA基因分型作为主要的基因分型方法。ompA基因是沙眼衣原体主要外膜蛋白（MOMP）的编码基因。MOMP蛋白在结构上有5个恒定区和4个易变区，根据易变区的氨基酸序列可以将沙眼衣原体分为16个基因型别。利用ompA基因分型显示在异性恋人群中主要感染沙眼衣原体的基因型别为D、E和F，而在男男性行为者人群中主要感染的基因型别为D、G和J。这样集中的分布使得利用该基因型来区分复发或持续感染和新发感染有些困难。

作者单位：210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，中国疾病预防控制中心性病控制中心

G觟tz等［18］尝试利用多位点序列分型来解决该问题，沙眼衣原体的多位点序列分型，是Klint等［19］首次研发并进行应用，发现MLST分型技术比以ompA为基础的分型技术具有更高的分辨能力。该方法选用了沙眼衣原体的5个基因：CT046（hctB），CT058，CT144，CT172 和 CT682（pbpB）。MLST是一种通过直接测定多个看家基因的核苷酸序列来发现细菌变异的分型方法。可以通过分析多个看家基因的核酸序列，从而对菌株的等位基因进行多样性比较，并将每一组不同的等位基因的排列作为一个基因型构成等位基因图谱，每个独特的基因型就对应了一个序列性。与传统的分子生物学分型方法相比，MLST系统具有更高的分辨力，不仅能够对不同实验室的分析结果进行比较，还能够对种群结构及生物进化方面进行研究。

目前不管何种基因分型的方法，都不能精确地区分沙眼衣原体的持续感染、复发感染、新发感染，还需要严格的队列研究并结合大量的流行病学资料，才能真正意义上区分这两种感染。因此Hocking等［20］对如何区分女性沙眼衣原体感染患者的再感染和治疗失败提出一个比较严谨的诊断流程（图1）：对随访的标本进行PCR的检测，然后进行ompA及MLST分型，结合问卷调查其在诊疗期间的是否进行了性生活是否采取了保护性措施，并辅以Y染色体的检测来区分再感染和治疗失败。其中Y染色体DNA的检测用以证实是否有性行为，因为女性患者与男性进行无保护性行为后该DNA可以在女性阴道中保留长达14 d以上。

四、沙眼衣原体持续感染的治疗

目前治疗无并发症的沙眼衣原体感染推荐的一线治疗药物为阿奇霉素，1 g单剂口服或多西环素100 mg，每天2次，共7～10 d。我国新修订的方案提出，“有研究显示，阿奇霉素顿服方案对某些患者疗效欠佳，而3～5 d疗程的方案可能更好，但确切的疗效评价及最适宜治疗方案待进一步研究”［21］。Horner［22］建议阿奇霉素剂量从1 g增加至3 g，具体方案为：第一天顿服阿奇霉素1 g，随后4 d每天顿服阿奇霉素500 mg，共计3 g，这样从理论上可以维持组织的药物浓度超过12 d。方案中同时提到：对于女性患者，建议在治疗后3～4个月再次进行沙眼衣原体检测，以发现可能的再感染，防止盆腔炎和其他并发症的发生。但是由于临床对沙眼衣原体的持续感染还没有明确的定义，因此对沙眼衣原体的持续感染的治疗并没有明确的治疗方案的推荐。Hocking等［20］对首次感染的女性患者阿奇霉素 1 g，顿服，28 d、42 d、56 d随访时，再检测沙眼衣原体PCR阳性的患者给予多西环素，100mg，每天2次，共10 d。

五、结语

生殖道沙眼衣原体持续性感染易导致严重的并发症，影响人类的生殖健康。虽然国内外研究者对此进行了大量的研究，但关于如何区分持续感染和再感染以及如何治疗持续性感染尚待明确。

图1 沙眼衣原体再感染和治疗失败诊断流程图

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.05.022

协和青年基金；中央高校基本科研业务费专项资金（33320140135）

尹跃平，Email：yinyp@ncstdlc.org

2014-12-10）

（本文编辑：吴晓初）