付晓丹 傅祥评 杨凡萍 朱沁媛 骆肖群

住院药疹922例临床分析

付晓丹 傅祥评 杨凡萍 朱沁媛 骆肖群

目的探讨药疹的发病趋势、致敏药物、疹型的变迁和防治方法。方法回顾分析复旦大学附属华山医院皮肤科2009年1月至2013年12月间收治的922例确诊药疹患者的临床资料。结果2009—2013年每年药疹病例占皮肤科同期住院总病例比例波动于9.45%～10.01%，重症药疹占药疹比例波动于17.45%～28.24%。单一用药371例（40.2%），混合用药551例（59.8%）。278例单一用药非重症药疹中排名前5位的致敏药物依次为中药（72例）、头孢菌素类（38例）、阿莫西林（27例）、解热镇痛（26例）、破伤风抗毒素（24例）；93例单一用药重症药疹中排名前5位的致敏药物依次为抗癫痫药（33例）、别嘌醇（28例）、解热镇痛药（7例）、头孢菌素类（6例）、中药（6例）。922例患者中，皮疹类型主要为发疹型（422例，45.8%）、荨麻疹型（259例，28.1%）、重症多形红斑型（135例，14.6%）、中毒性表皮坏死松解症（49，5.3%），另外共确诊药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征（DRESS）33例（3.6%）、急性泛发性发疹性脓疱病7例（0.8%）。共791例（85.8%）药疹患者接受了糖皮质激素治疗，以等量泼尼松计算，非重症型药疹（550例）用量为（47.61±12.07）mg/d，重症型药疹（221例）用量为（73.10±18.23）mg/d。共有101例（11.0%）药疹患者因为糖皮质激素治疗后病情控制不佳联合使用静脉注射丙种球蛋白治疗。224例重症药疹中仅2例（0.9%）死亡。结论卡马西平和别嘌醇仍是引起重症药疹的首要致敏药物；在非重症药疹中中药为第1位致敏药物。2009—2013年重症药疹的死亡率明显下降。

药疹；卡马西平；别嘌醇；治疗结果；糖皮质激素类；免疫法，被动

近5年，国内虽有较多关于药疹回顾性研究的报道，但样本数量较小，并且地域差异明显。我们对复旦大学附属华山医院皮肤科近5年922例住院药疹患者进行回顾性分析，观察常见致敏药物和疹型的变迁。

作者单位：200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科（付晓丹、杨凡萍、朱沁媛、骆肖群）；福建医科大学附属泉州第一医院皮肤科（傅祥评）

一、研究对象

2009年1月1日至2013年12月31日期间复旦大学附属华山医院皮肤科所有确诊的住院药疹患者922例，其中男322例，女600例。

二、诊断分型标准

1.诊断标准［1］：主要根据病史及临床症状，发疹前有明确用药史，有一定潜伏期（首次服药至皮疹出现所经历的时间），停用致敏药物后皮疹较快好转或消退。排除有相似皮损的其他皮肤病包括发疹性感染性疾病。

2.分型标准［1-3］：按疹型及疾病严重程度分为重症药疹和非重症药疹。重症药疹包括重症多形红斑（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drugreaction with eosinophiliaand systemicsymptoms，DRESS）及急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）。非重症药疹主要包括发疹型药疹、荨麻疹型药疹、固定性药疹等。

三、研究方法

收集922例药疹患者的年龄、性别、潜伏期、致敏药物、发疹类型、糖皮质激素（以下简称激素）最高用量（日最高用量）、静脉注射丙种球蛋白（IVIg）使用量、住院天数及转归。利用Excel和SPSS软件制表和统计分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，计量资料的显著性检验用t检验和方差分析，多组两两比较时用Bonferroni检验；计数资料的显著性检验用Pearsonχ2检验，当不满足χ2检验条件时，用Fisher确切概率法检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

四、结果

1.住院病例数及比例：2009年1月至2013年12月住院药疹患者922例，每年药疹病例数占皮肤科住院病例总数的9.45%、9.55%、9.57%、9.62%、10.01%，重症药疹例数占药疹例数的17.45%、23.12%、23.43%、26.79%、28.24%。

2.年龄：922例药疹患者年龄 14～87（43.65±16.56）岁，698例非重症药疹患者（42.48±16.05）岁，224例重症型药疹患者（47.32±17.60）岁。重症药疹患者的平均年龄显著高于非重症药疹患者（t=3.675，P＜0.05）。

3.潜伏期：有明确潜伏期者748例（81.1%），平均潜伏期（12.02±11.53）d，最短数小时，最长83 d。非重症药疹572例潜伏期（10.65±10.08）d；重症药疹 176例潜伏期（16.48±14.47）d，重症药疹的潜伏期明显长于非重症药疹（t=4.993，P＜0.05）。单一用药的359例患者潜伏期（12.51±11.71）d，混合用药的389例患者潜伏期（11.56±11.35）d，单一用药和混合用药的患者潜伏期差异无统计学意义（P＞0.05）。主要致敏药物的潜伏期分别为别嘌醇［36例，（26.47±15.46）d］、卡马西平［25例，（18.43±13.05）d］、头孢菌素类［35例，（6.51± 7.20）d］、解热镇痛药［26例，（8.19± 9.24）d］、中药类［62例，（10.17 ± 7.38）d］、青霉素类［8例，（7.83 ± 5.04）d］、阿莫西林［22例，（5.88±7.21）d］、破伤风抗毒素［19例，（6.76 ± 4.12）d］。

4.致敏药物：922例药疹患者中，单一用药371例（40.2%），其中非重症药疹278例（74.9%），重症药疹93例（25.1%）；混合用药551例（59.8%），其中非重症药疹420例（76.2%），重症药疹131例（23.8%）。单一用药和混合用药的药疹中皮疹类型差异无统计学意义（P＞0.05）。单一用药所致药疹的致敏药物见表1。

5.皮疹类型：922例药疹患者中发疹型药疹422例（45.8%），荨麻疹型259例（28.1%），SJS 135例（14.6%），TEN 49例（5.3%），DRESS 33例（3.6%），AGEP 7例（0.8%），固定性药疹5例（0.5%），其他疹型12例。

6.致敏药物与皮疹类型的关系：发疹型药疹前4位的致敏药物分别为中药、头孢菌素、阿莫西林、别嘌醇；荨麻疹型药疹为中药、破伤风抗毒素、头孢菌素和解热镇痛药；SJS主要由卡马西平和别嘌醇引起；TEN主要由卡马西平和醋甲唑胺引起；DRESS由别嘌醇和卡马西平引起。见表2。

五、治疗与转归

791例（85.8%）药疹患者接受了激素治疗，以等量泼尼松计算，最高用量为（66.25±21.90）mg/d，其中非重症药疹（47.61±12.07）mg/d，重症药疹（73.10± 18.23）mg/d，两组用量差异有统计学意义（t=286.237，P＜0.05）。SJS最高激素用量（71.57±16.52）mg/d，TEN（85.10± 16.47）mg/d，DRESS（70.46± 15.88）mg/d，AGEP（48.57± 15.74）mg/d。有 101例药疹患者因为激素治疗后病情控制不佳，联合使用静脉注射丙种球蛋白（0.4 g·kg-1·d-1治疗5 d）治疗，其中SJS 44例（32.6%），TEN 39例（79.6%），DRESS 14例（42.4%），发疹型药疹4例（0.9%）。

922例药疹患者住院时间（9.03±5.95）d，其中非重症药疹（7.31± 3.00）d，重症药疹（14.62± 8.79）d，两组差异有统计学意义（t=12.147，P＜0.05）。SJS住院时间为（12.75±6.13）d，TEN（20.63 ± 12.6）d，DRESS（15.15 ± 8.76）d，AGEP（7.86±4.10）d。有2例重症药疹患者死亡，占重症药疹患者的0.9%。其余920例均好转出院。

表2 单一用药患者致敏药物与皮疹类型的关系［例（%）］

六、讨论

本次回顾调查了我科2009—2013年的922例住院药疹患者的临床资料，病例数较我科前5年有所增加，但药疹患者所占的住院患者的比例并无显著增加。值得注意的是，本科所收住院的重症药疹患者所占药疹患者的比例较前5年明显增加，由5年前最高的18.47%逐渐增长到28.24%［4］。

本组中以21～70岁（88.6%）的药疹患者为主，中老年人所占比例高可能与多种内科疾病药物同时使用有关。重症药疹的潜伏期长于非重症药疹，别嘌醇及抗癫痫药是主要致敏药物。而引起非重症药疹的药物如中药、阿莫西林、破伤风抗毒素的潜伏期均较短。别嘌醇是潜伏期最长的致敏药物，其次为卡马西平。

致敏药物中卡马西平和别嘌醇仍是引起重症药疹的首要致敏药物。在非重症药疹中，中药取代了继往报道中［5］最常见的头孢菌素类抗生素、阿莫西林和解热镇痛类抗炎药，成为第1位的致敏药物。中药包括中草药和中成药，常见的有丹参酮、血塞通、小金丸等，其成分复杂，临床医生在选择中药时需谨慎。在欧宁和张天南［6］的研究中生物制品是居第2位的致敏药物（17.41%），生物制品引起的药疹类型均为荨麻疹型。而本组资料中破伤风抗毒素为非重症药疹的第5位致敏药物（8.6%），引起的药疹类型绝大多数（91.7%）为荨麻疹型。目前有较多研究已经证实，HLA-B*57:01与阿巴卡韦、HLA-B*15:02、HLA-A*31:01 与卡马西平、HLA-B*58:01 与别嘌醇引起的药疹有强相关性［7］，易感基因的筛查有利于鉴别患者是否对某种药物有遗传易感性，进而指导用药、提高用药安全性。在本次资料回顾中，混合用药所占比例（59.8%）较大，随着药疹基因遗传学的不断发展，如近期又发现HLAB*13:01与柳氮磺胺吡啶引起的DRESS有强相关性［8］，由醋甲唑胺引起的TEN患者HLA-B*59:01阳性［9］，越来越多的药物将有可能进行易感基因的筛查，为辨别确定致敏药物提供依据。

本组病例主要疹型为发疹型药疹、荨麻疹型和SJS型。另外确诊DRESS 33例（3.6%），AGEP 7例（0.8%）。33例DRESS中共有17例为单一用药，其致敏药物14例为别嘌醇，2例为柳氮磺胺吡啶，1例为卡马西平。别嘌醇为DRESS的主要致敏药物，这与国外报道一致［10-11］。

平均最高激素用量和平均住院时间与我科前5年比较均未见明显变化［4］。激素的使用率（85.8%）与我科前5年（90.05%）相近。在224例重症药疹患者中有97例（43.3%）接受IVIG治疗，与前5年（41.3%）也基本一致。而近5年重症药疹的死亡率较前5年明显下降，由5.5%降至0.9%。系统应用激素虽一直用于重症药疹的治疗，但其疗效仍有争议。有研究发现［12］，激素治疗并未降低死亡率，反而增加了败血症和胃肠道出血的可能性，这可能与治疗延迟及剂量不够有关。我科骆肖群和翁孟武［13］回顾统计1993—1999年的重症药疹死亡率为15.2%，较国外大部分统计的死亡率低，而我科患者激素的使用率较国外明显偏高，我们认为早期足量的激素在药疹的治疗中具有一定的疗效。系统应用激素达最高剂量1.5 mg·kg-1·d-1病情仍然控制不佳时，需联合使用IVIG治疗。国外一般建议1～2 g·kg-1·d-1，但是国内一般推荐剂量为0.4 g·kg-1·d-1。Zhu 等［14］回顾了 2002—2010 年 55 例 SJS/TEN患者，发现IVIG联合治疗有减少死亡率［13%，标准化死亡比（SMR）=52.35］的趋势，而单用激素治疗（31%，SMR=123.92）并没有显示此变化。同时联合治疗的患者较单用激素治疗的患者能更早地控制疾病的进展，但是并没有明显减少住院时间（P＞0.05）。目前国内也有关于其他系统治疗如血浆置换［15］、抗 TNF-α 制剂［16］的临床分析或个案报道，但在我科由于较少应用，还未有指导意义的统计结果。因此近5年我科药疹患者死亡率明显下降考虑与及时有效的皮肤和黏膜护理、更先进的肠内外营养、肝脏非特异性解毒剂的使用等支持疗法有关。临床医师在治疗重症药疹时除了早期足量应用激素联合IVIG，同时应该重视和加强支持疗法。

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Clinical analysis of 922 inpatients with drug eruption

Fu Xiaodan*,Fu Xiangping,Yang Fanping,Zhu Qinyuan,Luo Xiaoqun.*Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

ObjectiveTo investigate the trend in incidence,causative drugs,clinical types and treatment of drug eruption.MethodsClinical data were collected from 922 inpatients with drug eruption in Huashan Hospital,Fudan University from January 2009 to December 2013,and analyzed retrospectively.ResultsFrom 2009 to 2013,the percentage of inpatients with drug eruption among all inpatients in the Department of Dermatology in a given year varied from 9.45%to 10.01%,and the percentage of inpatients with severe drug eruption among inpatients with drug eruption from 17.45%to 28.24%.Of the 922 cases,371（40.2%）were caused by single drugs,and 551（59.8%）by multiple drugs.Among the 371 cases of drug eruption caused by single drugs,the top five causative drugs were traditional Chinese medicine（72 cases）,cephalosporins（38 cases）,amoxicillin（27 cases）,antipyretic analgesics（26 cases）and tetanus antitoxin （24 cases）in 278 cases of non-severe drug eruption,antiepileptic agents （33 cases）,allopurinol（28 cases）,antipyretic analgesics （7 cases）,cephalosporins （6 cases）and traditional Chinese medicine （6 cases）in 93 cases of severe drug eruption.Of the 922 patients,422（45.8%）presented with maculopapular eruption,259（28.1%）with urticaria,135（14.6%）with Stevens-Johnson syndrome,49（5.3%）with toxic epidermal necrolysis,33（3.6%）with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）,and 7 （0.8%）with acute generalized exanthematous pustulosis（AGEP）.A total of 791（85.8%）patients with drug eruption

glucocorticoid treatment.The dose of glucocorticoids was（47.61 ± 12.07）mg prednisone equivalent per day in 550 patients with non-severe drug eruption,and（73.10±18.23）mg prednisone equivalent per day in 221 patients with severe drug eruption.Totally,110 （11.0%）patients with drug eruption were treated with combined intravenous immunoglobulin （IVIG）because of poor response to glucocorticoids alone.Of 224 patients with severe drug eruption,only 2（0.9%）died.Conclusions Carbamazepine and allopurinol are the main causative drugs for severe drug eruption,while traditional Chinese medicine is the first causative drug for non-severe drug eruption.From 2009 to 2013,the annual mortality of severe drug eruption decreased considerably.

Drug eruptions;Carbamazepine;Allopurinol;Treatment outcome;Glucocorticoids;Immunization,passive

Luo Xiaoqun,Email:shanghaixiaolai@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.010

骆肖群，Email：shanghaixiaolai@163.com

2015-02-09）

（本文编辑：尚淑贤）