陈奇

（河北省安国市医院急诊科，河北保定071200）

托伐普坦治疗充血性心力衰竭伴低钠血症65例临床评价

陈奇

（河北省安国市医院急诊科，河北保定071200）

目的探讨托伐普坦对充血性心力衰竭（CHF）伴低钠血症患者心功能的改善效果及对N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响。方法将125例CHF伴低钠血症患者随机分为观察组（65例）和对照组（60例）。对照组患者给予常规抗心力衰竭治疗，观察组患者加服托伐普坦片，据血钠水平调整剂量，治疗7 d后再次行超声心动图检查，采血检测血钠、NT-proBNP及hs-CRP浓度，对比两组心功能与实验室指标。结果治疗7 d后，观察组左心室舒张末内径（LVDd）为（52.2±4.4）mm、左心室收缩末内径（LVSd）为（41.8±3.3）mm，均显著低于对照组的（54.5±4.8）mm和（43.5±3.7）mm；观察组的左室短轴缩短率（LVSF）为（54.3± 5.8）%、左心室射血分数（LVEF）为（54.0±7.1）%，显著高于对照组的（51.9±5.1）%和（50.9±6.7）%（P＜0.05）；观察组24 h尿量为（2 312.4±382.6）mL、血钠值为（144.9±10.1）mmol/L，均显著高于对照组的（1 955.5±316.8）mL和（135.4±15.3）mmol/L（P＜0.05）；观察组的hs-CRP为（5.7±1.4）mg/L、NT-proBNP为（857.4±186.6）ng/L，显著低于对照组的（6.6±2.1）mg/L和（1 086.1±241.7）ng/L（P＜0.05）；观察组临床显效率为47.69%，总有效率为92.31%，高于对照组的31.67%和85.00%（P＞0.05）；观察组不良反应发生率为18.46%，高于对照组的8.33%（P＞0.05）。结论在常规抗CHF治疗基础上联合口服托伐普坦能有效增加尿量，纠正低钠血症，有助于减轻心力衰竭症状，改善心功能，不良反应较轻且可控。

充血性心力衰竭；低钠血症；托伐普坦；超声心动图；N末端脑钠肽前体；超敏C反应蛋白

慢性心力衰竭又称充血性心力衰竭（CHF），是因心脏收缩力减弱，心排血量不能满足机体组织代谢需要而同时伴多器官充血为临床特征的病理综合征，是各种心脏疾病的晚期表现。低钠血症是CHF的常见并发症，占CHF住院患者的20%～28.5%［1］。低钠血症又是影响CHF患者住院病死率与临床预后的独立危险因素［2］。托伐普坦是近几年应用于临床的精氨酸加压素（AVP）受体拮抗药，可抑制肾集合管对水重吸收，升高血浆钠离子浓度，对多种基础疾病导致的低钠血症疗效显著［3］。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是由心室肌细胞分泌的判断心衰严重程度的特异性标志物，超敏C反应蛋白（hs-CRP）是由肝脏合成的反映机体应激程度的非特异性蛋白。笔者对托伐普坦治疗CHF的疗效及对NT-proBNP、hs-CRP的影响进行了随机对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年至2014年CHF伴低钠血症患者125例。纳入标准：因呼吸急促、下肢水肿、颈静脉充盈等心衰症状就诊，心脏彩超示左心室扩大，左室射血分数（LVEF）大于40%，但小于50%，入院时血钠浓度低于135mmol/L，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级以上。排除标准：30 d内发生急性心肌梗死或有持续性室性心动过速或室颤、Ⅱ度及以上房室传导阻滞、心源性休克、肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、使用类固醇激素、安装起搏器、恶性肿瘤。CHF诊断标准依据中华医学会心血管病学分会修订的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［4］。125例中，男65例，女60例；年龄53～78岁，平均（68.7±7.2）岁；冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）56例，心瓣膜病27例，扩张型心肌病21例，肺原性心脏病（简称肺心病）21例；心脏病病程6～17年，平均（9.0±2.7）年；入院NYHA心功能分级Ⅲ级91例，Ⅳ级34例；伴2型糖尿病30例，高血压39例。按随机数字表法将其分为观察组65例和对照组60例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

对照组患者入院后予吸氧、袢利尿剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物、β受体阻滞剂、洋地黄类强心剂、硝酸酯类血管扩张剂、能量合剂、维生素C等常规抗心衰治疗，NYHA心功能Ⅳ级者加用重组人脑利钠肽（rh-BNP）等内分泌调节类药物，治疗中采用高渗盐水2 000mL/d限液治疗，维持电解质平衡，同时对症处理高血压、糖尿病、心律失常、感染等合并症，治疗中监测每日尿量及血钠值。观察组患者在上述常规治疗基础上，联合口服托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格为每片15mg），首日15mg，若第2天血钠浓度不超过135mmoL/L，加量至30mg；第3天血钠浓度仍不超过135mmoL/L，最大剂量加至60mg；第4～7天，维持30mg/d用药剂量。

1.3 观察指标及疗效判定标准［5］

超声心动图指标：治疗前与治疗7 d后采用西门子Sequoia 512型彩色多普勒超声诊断仪（探头频率3.5 MHz）测定左心室舒张末内径（LVDd）、左心室收缩末内径（LVSd）、左室短轴缩短率（LVSF）、左心室射血分数（LVEF），连续测量3个心动周期，取上述指标平均值。

实验室指标：采用日立7060型全自动生化分析仪测定外周血hs-CRP（速率散射免疫比浊法）与NT-proBNP（电化学发光免疫法）浓度，hs-CRP检测试剂盒购自德国西门子公司，NT-proBNP检测试剂盒购自武汉中美科技生物股份有限公司。

临床疗效：显效，呼吸困难、肺部罗音、下肢水肿等症状消失，心率正常，NYHA心功能改善2级以上；有效，NYHA心功能改善1级；无效，NYHA心功能改善不足1级或病情恶化。以前两者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.5统计软件分析。定量数据比较采用独立样本U检验,定性数据比较采用χ2检验，等级数据比较采用Mann-Whitney U秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。治疗后，患者呼吸困难、肺部罗音、下肢水肿等症状逐步好转，尿量逐步增加，治疗7 d后两组疗效构成差异显著（P＜0.05），观察组临床显效率与总有效率高于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗中，观察组和对照组分别有7例、3例主诉口渴，分别有5例、2例血钠升高至145mmol/L以上，未见其他不良反应。两组不良反应发生率（18.46%比8.33%）比较，差异无统计学意义（χ2=2.724，P=0.099）。

表2 两组患者超声心动图指标比较（±s）

表2 两组患者超声心动图指标比较（±s）

指标LVDD（mm）U值P值时间治疗前治疗后U值P治疗前治疗后U值P治疗前治疗后U值P治疗前治疗后U值P观察组（n=65）59.3±5.1 52.2±4.4 8.498＜0.01 46.4±4.9 41.8±3.3 6.278＜0.01 45.5±4.2 54.3±5.8 9.908＜0.001 45.5±5.9 54.0±7.1 7.423＜0.01对照组（n=60）58.9±5.7 54.5±4.8 4.574＜0.01 46.0±5.4 43.5±3.7 2.958＜0.01 46.0±4.5 51.9±5.1 6.719＜0.001 44.8±6.2 50.9±6.7 5.176＜0.01 0.412 2.785 0.681 0.006 LVSD（mm）0.432 2.179 0.666 0.031 LVSF（%）0.641 2.461 0.523 0.152 LVEF（%）0.645 2.511 0.520 0.013

3 讨论

CHF是所有类型心脏疾病的最终归宿，也是主要的死亡原因。CHF患者机体会启动一系列代偿性机制来维泵血功能，主要为兴奋交感神经系统，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），释放血管活性物质，带来血流动力学的变化，引发心室重构，表现为左心室结构、形状和大小异常，超声心动图示LVDd和LVSd增大，而LVSF和LVEF降低［6］。低钠血症是CHF的常见并发症，是由于体内水和钠不成比例增加引起。CHF发生时，由于心排出量减少导致肾血流量减少，进一步反馈性激活RAAS并释放AVP，肾远曲小管对水的排泄减少，进而易发生高容量、稀释性低钠血症［7］；同时也与心脏病患者长期低钠饮食及使用排钠利尿剂有关［8］。低钠血症可进一步促使RAAS激活，加重左心室功能恶化。低钠血症CHF患者的住院病死率及住院时间显著高于血钠正常的CHF患者［9］。目前，临床对CHF伴低钠血症的常规治疗以非排钠类利尿剂（如呋塞米）、β受体阻滞剂、ACEI/ARB类、强心类、硝酸酯类药物为主，同时限量使用高渗盐水等措施，重症患者可考虑使用左西孟旦、hr-BNP等内分泌拮抗类药物［10］。但通常认为限液、补钠对低钠血症的治疗起效较慢，患者耐受性差，且长期限水可能会进一步激活RAAS系统，增加病死率［11］。

表3 两组患者24 h尿量及实验室指标比较（±s）

表3 两组患者24 h尿量及实验室指标比较（±s）

指标24 h尿量（mL）U值P值0.110＜0.01观察组（n=65）1 365.8±245.3 2 312.4±382.6 13.792＜0.01 108.5±11.4 144.9±10.1 19.268＜0.01 19.8±4.9 5.7±1.4 22.307＜0.01 2 657.5±535.4 857.4±186.6 25.597＜0.01 0.947 4.062对照组（n=60）1 289.1±284.6 1 955.5±316.8 12.120＜0.01 110.8±13.7 135.4±15.3 9.278＜0.01 18.4±4.2 6.6±2.1 19.465＜0.01 2 708.6±685.2 1 086.1±241.7 17.297＜0.01血钠（mmol/L）0.345＜0.01 1.608 5.697 hs-CRP（mg/L）1.719 2.795 0.088 0.006 NT-proBNP（ng/L）时间治疗前治疗后U值P治疗前治疗后U值P治疗前治疗后U值P治疗前治疗后U值P 0.462 5.887 0.645＜0.01

表4 两组患者临床疗效比较［例（%）］

近年研究发现，AVP在CHF伴低钠血症中发挥着重要作用。AVP是由下丘脑视上核、室旁核分泌的具有明显抗利尿作用的激素，CHF伴低钠血症患者体内AVP是血钠正常CHF患者的2～3倍［12］。AVP的抗利尿作用主要通过与位于肾脏集合管主细胞基底侧膜上的血管升压素V2受体结合,继而通过腺苷酸环化酶旁路的途径引发一系列细胞内信号转导,导致集合管上皮细胞中水通道开放促进水的重吸收及尿液浓缩［13］。托伐普坦是精氨酸加压素受体拮抗剂（VRA），可竞争性结合血管升压素V2受体，抑制AVP诱导的肾集合管对水的重吸收，导致水排泄增加，减轻心脏容量负荷，而不影响电解质的排泄，进而纠正高容量稀释性低钠血症［14］。临床研究显示，托伐普坦对CHF、肝功能衰竭伴腹腔积液形成、慢性肾功能不全引发的低钠血症均表现出良好疗效［15］。顾周山等［16］报道，口服15mg/d托伐普坦用于难治性心力衰竭的治疗可较安慰剂组明显提高LVEF，并下调外周血BNP水平。本研究结果显示，观察组尿量、血钠水平均较对照组显著提高，且超声心动图指标均优于对照组水平，大幅提高了临床显效率与有效率，说明托伐普坦的利尿升钠作用有效减轻了心脏负荷，有助于心衰症状的改善。治疗中观察组口渴、血钠升高比例高于对照组，这与尿量增加有关。

除超声心动图指标外，对托伐普坦对hs-CRP与NT-proBNP的影响也进行了观察。CHF患者器官组织缺血缺氧造成机体处于应激状态，全身性炎性反应水平增加［17］。CRP是敏感的炎症和组织损伤标志物，同时也是重要的促炎因子，通过激活补体增强炎性反应，参与心肌损伤与心室重塑［18］。NT-proBNP是心室肌细胞分泌的神经激素，心室容积或压力增加可加速其合成和释放。CHF发生后hs-CRP及NT-proBNP浓度均明显升高，监测二者变化水平可辅助判定CHF的治疗效果与评估预后［19］。本研究结果显示，观察组治疗7 d后hs-CRP及NT-proBNP浓度显著低于对照组，由此可从微观角度判定观察组CHF的治疗效果优于对照组，这与超声心动图指标相互印证。

综上所述，住院期间，在常规抗CHF治疗基础上联合口服托伐普坦能有效增加尿量，提高血钠浓度，有助于减轻心衰症状，降低hs-CRP与NT-proBNP水平，改善心功能，不良反应较轻且可控。但托伐普坦对CHF辅助治疗的远期疗效有待进一步观察。

［1］赵悦，江新宁，张思宁，等.低钠血症对中、重度心力衰竭患者心脏功能和预后的影响［J］.临床荟萃，2011，26（24）：2 153-2 155.

［2］黄姣红，王林，杨艳华，等.低钠血症对慢性心力衰竭住院患者预后影响的回顾性分析［J］.中华老年医学杂志，2009，28（1）：51-54.

［3］Patra S，Kumar B，Harlalka KK，etal.Short term efficacy and safety of low dose tolvaptan in patients with acute decompensatecl heart failure with hyponatremia：a prospective observational pilot study from a single center in South India［J］.Heart Views，2014,15（1）：1-5.

［4］中华医学会心血管病学会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］.中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.

［5］章政，王桂美，贾秀娟，等.左西孟旦治疗高龄老年心力衰竭患者左室收缩并舒张功能不全的疗效评价及预后［J］.中国老年保健医学，2013，11（4）：49-52.

［6］王嫘，范姝丽，孟馨，等.B型脑钠肽、超敏C-反应蛋白与老年难治性心力衰竭患者心功能的关系［J］.中国老年学杂志，2011，31（5）：1 726-1 727.

［7］Verbrugge FH，Steels P，Grieten L，etal.Hyponatremia in acute decompensated heart failure：depletion versus dilution［J］.JAm Coll Cardiol，2015，65（5）：480-492.

［8］黄姣红，王林，安芳.低钠血症在慢性心力衰竭患者中30年发生率的变化及原因探讨［J］.天津医药，2009，37（9）：727-729.

［9］NemerovskiC，Hutchinson DJ.Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure，cirrhosis，or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan：a clinical review［J］.Clin Ther，2010，32（6）：1 015-1 032.

［10］李宝忠.85例慢性充血性心力衰竭患者血清B型利钠肽与白蛋白的关系分析［J］.中国药业，2013，22（23）：23-25.

［11］侯侠.托伐普坦治疗心力衰竭合并低钠血症的疗效观察［J］.白求恩医学院学报，2013，11（6）：506-507.

［12］周桂坤，邹阳春，王明晓，等.慢性充血性心力衰竭合并低钠血症的病理生理学机制及治疗进展［J］.中国医药导刊，2011，13（3）：394-397.

［13］O′Connell JB，Alemayehu A.Hyponatremia，heart failure，and the role of tolvaptan［J］.Postgrad Med，2012，124（2）：29-39.

［14］Filippatos TD，Elisaf MS.Hyponatremia in patientswith heart failure［J］. World JCardiol，2013，5（9）：317-328.

［15］高倩.托伐普坦片治疗低钠血症的效果及安全性观察［J］.实用医药杂志，2011，28（5）：387-340.

［16］顾周山，陈楚.托伐普坦治疗慢性难治性心力衰竭患者效果及安全性观察［J］.南通大学学报：医学版，2014，34（5）：448-450.

［17］李玲，白择，朱文玲.托伐普坦治疗心力衰竭患者低钠血症的疗效和安全性［J］.中华心血管病杂志，2011，39（10）：936-940.

［18］魏群，顾乃刚，刘勇.左卡尼汀注射液对扩张型心肌病重度心力衰竭病人C反应蛋白的影响［J］.中国老年学杂志，2011，31（24）：4 883-4 884.

［19］冷文修，何昆仑，范利，等.BNP和NT-proBNP在鉴别舒张性心力衰竭中的应用研究［J］.中华检验医学杂志，2010，33（4）：328-332.

R969.4；R972+.1

A

1006-4931（2015）22-0066-04

2015-05-28）