马小双，周云波，苟丽

（1.文山学院 环境与资源学院，云南 文山 663099；2.文山学院 化学与工程学院，云南 文山 663099）

4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼盐酸盐的工艺研究

马小双1，周云波2，苟丽2

（1.文山学院 环境与资源学院，云南 文山 663099；2.文山学院 化学与工程学院，云南 文山 663099）

以氯化苄为起始原料，经硝化、磺酸化、氯化、氨解、还原、重氮化及还原共7步反应，合成阿莫曲坦中间体4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼盐酸盐，总收率为19.4%。考察反应温度、时间、溶剂、催化剂用量等对反应的影响，为阿莫曲坦合成工艺提供参考。

氯化苄；吡咯烷；钯炭；4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼盐酸盐；阿莫曲坦

偏头痛，以严重的头痛、恶心呕吐为特点，是一种常见的慢性功能障碍性神经血管紊乱（common，chronic， disabling neurovascular disorder）。根据偏头痛发生时有无先兆，可将偏头痛主要分成两种类型：无先兆偏头痛（Migraine without aura）和先兆性偏头痛（Migraine with aura）。

曲坦类药物，对急性偏头痛的治疗产生了革命性的推动作用。该类药物的良好药效已从无数严密可控的临床实验结果中得到证实。作为曲坦家族中的一员，阿莫曲坦的作用机理与曲坦类其它药物类似，都为选择性5-HT1B/1D受体激动剂。同时它又具有自身的特点：对脑血管的5-HT1B/1D受体显示出特异性高度亲合力，而对外周动脉的5-HT1B/1D受体亲合力低。另外，其对5-HT1B/1D受体的亲合力比5-HT1A及5-HT7受体高35～51倍。与其它5-HT1B/1D受体激动剂（如舒马曲坦）相比，阿莫曲坦引发冠状动脉痉挛的几率更低［1］。

实验在参考阿莫曲坦及其它曲坦类药物已有合成工艺的基础上［2-6］，通过对比各条合成路线的优缺点，找寻合成阿莫曲坦的适宜合成方法。

1　实验仪器与试剂

1.1仪器

RE-52C 型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、SHZ Ⅱ型循环水式多用真空泵（河南省巩义仪器设备有限公司）、JB50-D型增力电动搅拌器（上海产腾生物科技有限公司）、85-1型磁力搅拌器（河南省巩义仪器设备有限公司）、YRT-3 型熔点仪（天津市瑞来特仪器有限公司）。

1.2试剂

氯化苄、甲苯、吡咯烷、无水甲醇、无水乙醇、钯碳、无水亚硫酸钠、盐酸、硫酸、硝酸。

2　方法

2.1目标化合物合成路线的设计

2.1.11-（氯甲基）-4-硝基苯（2）的合成

在配有机械搅拌的250 mL三颈瓶中，加入浓硝酸55 mL，冰水浴冷却，搅拌下用恒压滴液漏斗向其中滴加浓硫酸55 mL，滴加过程中控制温度在0～10 ℃。剧烈搅拌下，向混酸中滴加氯化苄20 g（0.16 mol），保持温度不超过15 ℃，滴毕，撤除冰浴，室温下继续搅拌2 h。将反应液浸入碎冰中，待碎冰溶解，充分抽滤，粗品过夜，用95%无水乙醇重结晶，得白色针状晶体16.9 g，收率62.3 %，mp 72～73 ℃（见表1）。

2.1.24-硝基苯甲磺酸钠（3）的合成

在配有球形冷凝管的250 mL圆底烧瓶中，加入无水亚硫酸钠固体16.2 g（0.13 mol），加入60 mL水，25 ℃下搅拌使其完全溶解后，加入甲醇60 mL，溶液呈白色乳浊，再加入1-（氯甲基）-4-硝基苯固体20 g（0.12 mol），90 ℃加热回流6 h，将橙色反应液冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼以少量甲醇洗涤，真空干燥12 h，得白色固体粉末25.7 g，收率92.1%。（见表2）

2.1.34-硝基苯甲磺酰氯（4）的合成

在配有回流冷凝管的250 mL圆底烧瓶中加入80 mL无水甲苯搅拌，依次加入4-硝基苯甲磺酸钠白色粉末10 g（0.042 mol）及五氯化磷10 g（0.048 mol），加热回流2 h，反应液冷却至室温，抽滤，滤液以水洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥。旋除溶剂，得淡黄色固体7.3 g，收率74.8%，mp 91～92 ℃（见表3）。

表1　硝化反应及其影响因素

表2　磺化反应及其影响因素

表3　氯化反应及其影响因素

2.1.44-硝基苯甲磺酰吡咯烷（5）的合成

在250 mL三颈瓶中将10 g（0.043 mol）4-硝基苯甲磺酰氯溶于50 mL二氯甲烷中，冰水浴冷却，搅拌下用恒压滴液漏斗向其中滴加吡咯烷7.6 g（0.11 mol），控制温度不超过10 ℃，滴毕，在室温下过夜反应，得棕红色清液，水洗3次，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得棕黄色固体，以丙酮-水重结晶，得淡黄色晶体7.9 g，收率68.3%，mp 167～168 ℃（见表4）。

2.1.54-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯胺（6）的合成

在250 mL烧瓶中将10 g（0.037 mol）4-硝基苯甲磺酰吡咯烷溶于100 mL二氯甲烷中，加入2 g 10%Pd/C，氢气保护，室温下搅拌，6 h反应完毕，抽滤，滤饼以乙醇洗涤，合并滤液，旋除溶剂，得白色细针状固体8.2 g，收率93.6%，mp 171～172 ℃（见表5）。

表4　氨解反应及其影响因素

表5　钯炭还原反应及其影响因素

2.1.64-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼盐酸盐（7）的合成

将10 g（0.042 mol）4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯胺置于研钵，加入60 mL浓盐酸，充分研磨，得乳黄色浊液，将该液体倾入配有恒压滴液漏斗、温度计和机械搅拌的250 mL三颈瓶中，冷却至-10 ℃，剧烈搅拌下向其中滴加亚硝酸钠水溶液20 mL（3.45 g，0.05 mol），控制温度不超过0 ℃，滴毕，控制温度在0 ℃左右继续搅拌1 h，反应液倾入恒压滴液漏斗，在-15 ℃下滴加至氯化亚锡/浓盐酸溶液35 mL（47 g，0.208 mol）中，滴加过程中保持温度不超过0 ℃，滴毕，继续搅拌4 h，析出白色固体，抽滤，滤饼以冷乙醚洗涤。真空干燥12 h，得类白色固体8.7 g，收率70.7%。

3　结果与讨论

3.1硝化反应

该反应关键在于控温、搅拌速度及重结晶纯化。从成本角度考虑，采用混酸比发烟硝酸更经济。

1）控温是为了防止热力学产物的生成（邻位硝化及过硝化产物）。

2）由于硝化反应生成的对位及邻位产物等比例存在，且难于分离，产物的纯化尤为重要。

通过比较推测，反应温度过低，反应进行不完全；温度超过20 ℃，产率有下降趋势，原因可能为动力学产物增多导致。故选择反应温度不超过15 ℃。另外，适当延长室温下反应时间，有利于原料转化，时间继续延长，产率基本保持。

3.2磺化反应

此磺化反应采用甲醇和水的混合溶剂均相体系，使物料得以充分混合。滤饼尽量抽干（母液中含有橘黄色杂质），不可用水洗涤。产品为盐，极易溶于水，以每次加入的水和无水甲醇的量要成比例，结果表明，甲醇与水等比例混合可以保证产率。

3.3氯化反应

考察结果表明，采用甲苯为溶剂，制得的晶型好，产物颜色偏暗；以二氯甲烷为溶剂，产品颜色较好，但不能保证晶型。两者制得的产品的产率无明显区别。本实验采用甲苯为溶剂。

3.4氨解反应

该反应大量放热，滴加吡咯烷时放出大量白色气体（氯化氢气体），故需在冰浴下滴加。结果表明，吡咯烷过量1.5倍效果最好，继续加倍，产率无法提高，造成试剂浪费。

此反应是在室温条件下反应，所以滴加原料吡咯烷时不应过快，避免出现爆沸现象。

3. 5 还原反应

硝基转化成氨基，选用10%Pd/C作为催化剂，于室温下进行催化氢化反应，没有明显副反应的发生，反应进行完全。催化剂用量对反应速度有较大影响。

反应使用过的Pd/C催化剂可以回收循环使用。考虑到生产成本和生产效率的问题，本文采用加入为原料质量20%的10%Pd/C进行催化反应。

3.6重氮化及还原反应

首先保证苯胺充分形成其盐酸盐；所用亚硝酸略过量即可，用量过少使生成的重氮盐不稳定而分解，过多则易形成亚硝化产物；重氮化反应及还原反应的时间需适当延长，以使反应完全，得到较高产率。

本文以氯化苄为起始原料，经混酸硝化、亚硫酸钠磺酸化、五氯化磷氯化、吡咯烷氨解、Pd/C-H2还原硝基，重氮化及还原，共七步，合成化合物7，总收率19.4%。实验成功得到目标产物并且新的合成路线操作简便，便于工业化生产。

［1］ 王鹏，高永鑫，廖福广，等 .抗偏头痛新药阿莫曲坦［J］.中国新药杂志， 2006（2）：152 - 154.

［2］ Dolors F. F.，Carles P. D.，Jose P.S.，et al. Indole derivatives：US， 5565447［P］. 1996-10-15.

［3］ Bosch J.，Roca T.，Armengol M.，et al. Synthesis of 5-（sulfamoylmethyl）indoles. ［J］. Tetrahedron， 2001（6）：1041-1048.

［4］ 王尊元， 王国强， 马臻. 新型偏头痛治疗药阿莫曲坦的合成［C］. 2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集，2008.

［5］ Gore V.， Gadkar M.， Pokharkar K. NOVEL PROCESS： WO，2009016414［P］. 2009-02-05.

［6］ Pradhan N. S. C.， Purushotham V. L.A.， Naik S.J.， et al. Process for the preparation of almotriptan：WO，2006129190［P］. 2006-12-07.

A Study on Technology of 4-（Pyrrolidine-1-Sulfonymethyl） Phenylhydrazine Hydrochloride

MA Xiaoshuang1， ZHOU Yunbo2， GOU Li2
（1. School of Environment and Resources， Wenshan University， Wenshan Yunnan 663099， China；2. School of Chemistry and Chemical Engineering， Wenshan University， WenShan Yunnan 663099， China）

The intermediate 4-（pyrrolidine-1-sulfonymethyl） phenylhydrazine hydrochloride is prepared by using benzyl chloride as starting material via seven steps， including nitration， sulfonation， chloration， ammonolysis，reduction， diazotization and reduction will the overall yield of 19.4%. The effects of reaction temperature， time，solvent and catalyst amount on the reaction are investigated， Which provides a reference for the synthesis of almotriptan.

benzyl chloride； pyrrolidine； Palladium charcoal； 4-（pyrrolidine-1-sulfonymethyl） phenylhydrazine hydrochloride； almotriptan

TQ2

A

1674 - 9200（2015）06 - 0053 - 03

（责任编辑 张铁）

2015 - 03 - 19

马小双，文山学院环境与资源学院助教，硕士。