周春玲

【摘要】头孢西丁是临床医疗中一种重要的半合成抗生素，其属于第二代抗生素类型。这种药物的稳定性比较高，所以在临床中有着广泛的应用，而且有着较大的市场潜力。本文对头孢西丁的合成方法进行了研究，在药物生产的过程中，主要有三种合成方式，一种是以7-ACA为原料，一种是以7-MAC为原料，还有一种是以去乙酰7-ACA为原料对头孢西丁進行合成。笔者对这三种合成方法的优缺点进行了介绍，还对这三种合成方法进行了评价，通过比较发现，采用7-ACA为原料制成的头孢西丁，具有较多的优势，其不断合成工艺简单，而且成本较低，原料易取得，而且生产的效率也比较高，适合大量生产。

【关键词】头孢西丁 合成 研究 7-ACA

【中图分类号】TQ463 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0233-02

一前言

头孢西丁是一种头霉类半合成抗生素，其化学结构与头孢霉素有着较大的相似性，而抗菌活性与第二代头孢菌素一致，头孢西丁属于第二代抗生素。其化学结构可以降低水解破坏力，而且可以降低细菌的耐药性。头孢西丁药效的发挥主要是靠抑制细菌细胞壁合成达到的，可以杀死β细菌，在药效发挥的过程中，还可以产生β-内酰胺酶，其具有较高的抵抗性，对厌氧菌有着极强的杀灭的作用，可以达到抗菌谱均衡的效果。通过研究发现，头孢菌素的细菌耐药性在不断上升，为了解决这一问题，必须对头孢西丁的合成进行研究，挖掘其市场潜力，使研究成果发挥最大的效用价值。本文对头孢西丁的合成进行了研究，以供参考。

二合成方法

头孢西丁有着多种不同的合成方法，本文对这些合成的方法进行了研究，通过对比的方式，可以选择出最佳的合成方式，在对比的过程中，需要考虑合成工艺路线操作的简便性、经济性以及收率、产率等因素。头孢西丁的合成方法主要有3种，分别是7-ACA原料、7-MAC原料以及去乙酰7-ACA原料的合成方法。下面笔者对这三种合成方法各自的优缺点进行简单的介绍，以供参考。

1、7-ACA为原料的合成方法

7-ACA是7-氨基头孢烷酸的缩写，这种合成方法主要采用了羟基保护的原理，将氨基以特殊的方式进行保护，然后在将该原料与CH3SCL反应，在反应需要在强碱的条件下进行，在C7位引入CH3S，经过希夫碱水解后，在与酰氯进行反应，并引入噻吩去乙酰基，CH3S基与甲醇反应后，会转化为CH3O基。这种合成方法的由于在反应的过程中需要使用铊盐，而这种物质具有剧毒，所以，不适合应用在头孢西丁的合成加工以及工业化生产中。

以羧基保护的7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护等步骤得到头孢西丁。该合成路线长、收率低、成本高，难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全的隐患。利用发酵产品头霉素C为原料，通过酰基交换反应引入噻吩去乙酰基，然后经过脱保护基反应得到头孢西丁。该合成方法原料价格高，不易获得。与合成头孢母环7-ACA相比，要合成头孢西丁需要变动的结构有3部分：3位去乙酰氧甲基换为氨甲酰氧甲基、7-氨基上引入2-噻吩去乙酰基以及引入7位甲氧基。故目前工业上多以头孢烷酸及其衍生物为原料合成头孢西丁较为普遍，其中以7-ACA为原料首先酰胺化合成头孢噻吩酸，然后修饰7-ACA母核的C3位上的侧链，最后修饰C7位氨基侧链；以7-ACA为原料首先酰胺化合成头孢噻吩酸，先修饰7-ACA母核的C7位氨基侧链，最后修饰C3位上的侧链最为常见。7-ACA经头孢噻吩酸先后修饰C3位及C7位侧链工艺，该工艺合成路线如图1所示。

本方法噻吩酸的合成反应收率为81.7%；氨甲酰化反应温度为-20～30℃，收率为87.5%；甲氧基化（4）到（1）反应温度为-70～10℃，收率为85.3%。总收率可达60.98%。工艺简单、步骤少、易操作、原料易购，在节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也有了提高。

2、7-MAC为原料的合成方法

7-MAC原料工艺合成路线如图2所示。

本方法采用新的合成路线得到高收率的头孢西丁，步骤1为7-MAC制备中间体（5），可以运用多种常规酰化方法，反应温度为-20～60℃，无需在低温（-80～-90℃）和严格无水条件，且酰基化完全，在节约成本的同时大幅提高了中间体的收率，副产物少，并可实现一锅化，收率为91.5%；步骤2为中间体经过水解反应得到（6）的过程是使用NaOH等无机碱或与低级醇的混合物来实现的，适宜温度为-70～40℃，收率为88.9%；步骤3为（6）水解反应得到（1），反应过程温度-90～10℃，收率为80.3%；总收率为65.3%。由于省去了甲氧基化步骤，故该工艺简单易操作，收率高。

3、去乙酰7-ACA原料的合成方法

以去去乙酰7-ACA（8）为原料，引入噻吩去乙酰基，得去去乙酰噻吩酸（9），然后在3位上引入氨甲酰甲氧基，得到中间体（6R，7S）-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-（2-噻吩基）去乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（4），该中间体再与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基得头孢西丁酸。

该路线步骤1温度为室温，丙酮为溶剂，收率为85.5%；步骤2温度为-30℃，四氢呋喃为溶剂，收率为74.93%；步骤3温度为-60℃，甲醇为溶剂，收率为70.84%，总收率为45.38%。优点在于工艺简单易操作，条件温和，但反应收率有待提高，该工艺合成路线如图3所示。

三结语

提高头孢西丁合成的质量，需要优化合成的工艺，在药品生产的过程中，头孢的合成有着多种方式，在选择的过程中，要结合实际情况与要求，还要选择操作简单、原料易获得并且成本低廉的方式。通过对比发现，采用7-ACA为原料的合成方式，具有较多的优势，其不但合成的成本较低，而且合成的效率较高，适合大规模生产。7-ACA合成工艺路线的优势在于，7-ACA以及头孢噻肟酸很容易获得，这些原材料的价格比较低，而且污染性以及毒性较小，简化了提纯的步骤，在制药生产中得到了广泛的应用。头孢西丁合成的过程中，需要对C7位以及C3进行修饰，这项技术相对比较成熟，而且工艺条件得到了较大的改善，有着较高的生产效率，可以进行大规模生产。7-MAC原料的工艺路线也有一定优势，比如操作简单，收率高等，但是7-MAC这一原料的成本比较高，而且不易获取，所以生产的成本比较高，不适合大规模生产。去乙酰7-ACA原料工艺路线的优势在于工艺简单，但是缺点是收率比较低。这些不同的合成方法都具有各自的优缺点，相比较而言，还是7-ACA原料工艺路线最佳，其他工艺方法有着较大的提升空间，也有着一定市场发展潜力。

参考文献

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