陆莹梅，李建林，吕华林

（湖南泰谷生物科技股份有限公司，湖南长沙410205）

多西环素（Doxycycline）又称脱氧土霉素或强力霉素，为四环素类半合成衍生物广谱抗生素[1]。多西环素在碱性、强酸性环境下均不稳定，所以多西环素常以盐酸盐的形式存在，称盐酸多西环素（Doxycycline Hyclate）[2]。盐酸多西环素具有长效、广谱的抗菌活性、组织穿透力强、体内分布广和生物利用度高等优点已被广泛用于兽医临床治疗[3]。本文对多西环素的作用机制、药理学和制剂学等方面进行综述，为该药能更好应用于临床提供科学根据。

1 作用机制和抗菌活性

1.1 作用机制

多西环素的作用机制关键在于干扰细菌蛋白质的生成从而达到抑制细菌繁殖的。多西环素通过细胞膜外侧的亲水性孔道以及细胞质膜内侧的pH依赖活性的主动传输系统进入细菌体内，可逆性地于细菌核糖体30S亚基相结合，干扰tRNA与mRNA-核糖体复合体上的受体结合，阻止肽链延长抑制蛋白质合成，从而使细菌的生长繁殖迅速受到抑制[4]。多西环素除了能抑制细菌繁殖，同时能抑制恶性疟原虫体内的核糖体亚单位，损害其脂肪酸和亚铁血红素的生物合成，从而达到抑制疟原虫在体内的繁殖[5]。

1.2 抗菌活性

兽医临床上常用的四环素类有四环素、土霉素、金霉素和多西环素。按其抗菌活性大小顺序依次为多西环素>金霉素>四环素>土霉素[6]。多西环素对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体等均产生抑制作用，其在兽医临床上主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热[7]。胡功政等[8]将多西环素(Doxycycline)与氟苯尼(Florfenicol)进行联合用药，棋盘法测得氟苯尼考与多西环素对鸡大肠杆菌、鸡自痢沙门氏菌、猪链球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌作用，得到部分抑菌浓度(FIC)指数值为1.5，而且联合用药时的氟苯尼考MIC值比其单独时减小了1/2，对鸡大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌速率与氟苯尼考单药相比均有所增加，且浓度大于或等于4MIC时呈现出协同作用。

近年来，许多研究表明多西环素是非特异性的金属蛋自酶(MMPs)抑制药，可用于抗肿瘤、改善心功能，保护神经和平喘等[9]。这些作用机制与多西环素是一个广谱的基质金属酶活性抑制药有着密切关系，但是这些机制研究都还停留在动物实验阶段，没有得到临床上验证。随着更多研究的深入，多西环素并将在临床有着更广泛的使用，应用于多种疾病治疗领域[5]。

2 药动学

多西环素本身具有较高的脂溶性，因而易透过生物膜，口服后易被机体吸收[10]。多西环素的分布容积（Apparent Volume Of Distribution，VD）大，药物被机体吸收后广泛分布于肾脏、肺、肌肉、骨骼、肠组织，胸水，支气管分泌物，脓液，唾液，关节液，腹水和房水内，甚至在脑脊液中也有多西环素的分布，其中在肝脏、肾脏、骨和牙中浓度最高[11]。

多西环素具有显著的的肝肠循环效应。原形药物大部分经胆汁排入肠道又实现再吸收，因而有效物浓度维持时间较长；在肝内大部分则以结合或者络合的方式灭活，再经过胆汁分泌入肠道，最后随粪便排出[12]。

我国学者参考国外对山羊注射盐酸多西环素后的药动学分析模型，王金花等[13]以2.5mg/kg单剂量对猪进行肌内注射盐酸多西环素注射液，使用反相高效液相色谱(RT-HPLC)法测得猪的吸收半衰期为 (0.400±0.312)h，消除半衰期为 (9.530±0.956)h，药时曲线下面积(AUC)为(44.414±4.123)mg/L·h，猪体内的最大血药质量浓度为 (2.81±0.136)mg/L，达峰时间为(1.910±0.213)h。结果显示，盐酸多西环素在在猪的体内吸收迅速，达峰快，吸收完全且滞留时间较长，在猪病防治中可减少给药的剂量和次数。

沈薇等[14]对盐酸多西环素注射液在兔体内的药物动力学进行了研究。试验选用12只健康家兔，肌注给药剂量均为20mg/kg·b.w.，使用反相高效液相色谱法测定血浆中的多西环素含量，其平均回收率为86.22%~96.12%，吸收半衰期为(00.16±0.05)h，分布半衰期为 (02.04±0.24)h，消除半衰期为(15.04±5.40)h，达峰时间为(0.68±0.12)h，最大血药质量浓度为 (1.39±0.07)mg/L，AUC为 (10.47±1.15)mg/L·h、F为(32.31±0.04)%。结果表明，多西环素注射液肌注后在健康家兔体内吸收缓慢，消除半衰期长，生物利用度低，吸收不完全，临床治疗兔敏感细菌性感染，推荐剂量为20mg/kg·b.w.，每日给药一次。不同种属的动物或同种动物个体问的差异以及生理状态等也会导致药动学参数的差异，例如多西环素在奶牛体内的半衰期为9.2h，犊牛为9.5~14.9h，山羊为 16.6h，猪为 4.04h，犬为 7~10.4h，猫为4.6h[15]。

3 耐药性

天然的四环素类之间存在交叉耐药性，如四环素、土霉素、金霉素和去甲金霉素；但天然的与半合成的四环素之间交叉耐药性不明显，如多西环素、美他环素和米诺环素等[16]。日前多西环素在临床使用较少，影响广泛使用的主要原因是由于其对细菌的耐药性逐年升高[17]。孟小亮等[18]在离体条件下测定了斑点义尾蛔患病鱼体上分离的嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)的4个菌株对盐酸多西环素的耐药性。结果表明，在含有盐酸多西环素的药物培养基中连续传代9次后，盐酸多西环素对水气单胞菌的最小抑制菌浓度(MIC)上升了3倍，由0.05 mg/L上升至1.56mg/L。

4 制剂学

盐酸多西环素为淡黄色或黄色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。1%水溶液额pH值为2~3，pKa值为3.5、7.7和9.5。传统的盐酸多西环素制剂有盐酸多西环素片、盐酸多西环素可溶性粉、盐酸多西环素注射液和盐酸多西环素子宫注入剂等。随着微囊及微球化技术、缓控释技术、包衣技术和脂质体技术等制剂工艺的蓬勃发展，为盐酸多西环素新剂型的开发奠定了基础[19]。

4.1 微囊及微球胶囊制剂

由于多西环素原口服剂型片剂或胶囊剂对胃肠道具有较强的刺激性，因而使其在临床应用上受到了一定的限制,而肠溶微粒胶囊或微丸（球）这一新剂型的出现克服了多西环素对胃肠道刺激的缺点。

刘广余等[20]将多西环素肠溶微粒胶囊和多西环素片进行生物等效性与药动学比较分析，结果显示二者并无药动学差异，多西环素肠溶微胶囊和多西环素片具有同等的生物等效性，多西环素肠溶微粒胶囊可以代替多西环素片进行疾病治疗。

赵婵娟等[21]为了降低多西环素对胃肠道的不良反应，实现定位释药，提高其生物利用度，制备了多西环素定位肠溶微丸，该品为淡黄色微丸，丸径为20~40目。试验选取40~60日龄、体重为13.6~16.8 kg，转群后饲养的肉猪和10只临床健康猪作为健康对照组，进行人工感染疾病并使用多西环素定位肠溶微丸对其进行治疗。结果显示，使用中剂量与高剂量盐酸多西环素肠溶微丸对猪支原体性肺炎的治疗效果显著，且无明显临床不良反应，其临床治愈率分别达到85%和80%，均显著高于感染对照组(P<0.05)。

另外使用多西环素肠溶胶囊联合其他药物治疗寻常性痤疮也常有报道，王江涛等[22]将盐酸多西环素肠溶胶囊应用于痤疮治疗，使座疮丙酸杆菌和对自细胞趋化性产生抑制作用，从而抑制座疮丙酸杆菌引起的炎性反应。

4.2 缓释制剂

近年来，缓控释给药系统已成为药剂学领域的重要发展方向之一。缓控释制剂与常规制剂相比，用药剂量少，给药次数少，药效和用药安全性增强等优势。当前缓、控释制剂分类较多，但主要是以定速释放、定位释放及定时释放3种方式为主[23]。

王丽瑶等[24]以羟丙甲纤维素(HPMC)为亲水凝胶骨架材料，研制了盐酸多西环素缓释片。试验考察盐酸多西环素缓释片的体外释放度与其在犬体内吸收的相关性，结果显示盐酸多西环素缓释片8h的累积释放度>90%，犬体内的Fa值在6h达最高值，盐酸多西环素缓释片体外释放与在犬体内吸收的相关性良好。而且该多西环素缓释片可有效改善药物浓度峰谷波动，保持平稳持久的有效血药浓度，减少给药次数及毒副作用，提高患者的顺应性。

多西环素对牙龈卟啉菌和核梭杆菌具有较强的抑菌作用，对伴放线放线杆菌的杀菌作用较强。金鸿莱等[25]以羟丙甲纤维素(HPMC)为亲水凝胶骨架材料，研制出的多西环素凝胶应用于牙周炎的治疗。试验选取20只清洁级大鼠，雌雄各半，随机分为实验组和对照组。使用用蒸馏水将制备的多西环素纳米脂质体缓释凝胶配制成20%水溶液，5mL/kg·d，连续灌胃7d。结果显示多西环素纳米脂质体对机体无短期毒性作用，两组食物利用率及体质量相对增长率比较均无明显差异(p>0.05)，且该制剂有较好的组织相容性和安全性。

杨美燕等[26]以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为缓释材料、生物相容性N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)为溶剂制备了盐酸多西环素原位凝胶(DHISFG)。按最优处方制备的盐酸多西环素原位凝胶在37℃条件下2h突释20%，缓慢释放10d，累计释放率达90%以上，符合Fick扩散机制。盐酸多西环素原位凝胶可生物降解、利于注射，有望为临床治疗提供一种用于牙周局部给药的新型多西环素缓释剂型。

4.3 透皮贴剂

盐酸多西环素除了缓释制剂，载药微球制剂，透皮贴剂也是与现代制药工艺相结合的一种创新使用。罗华菲等[27]分别以聚异戊二烯热熔胶、溶剂型丙烯酸酷胶、丙烯酸乳胶及巴布剂水凝胶4种类型的黏合剂基质制备骨架型贴剂，按1:1(w/w)将药物溶于1,2-丙二醇中，再加入5%azone和15%十六醇，于70℃充分溶解后搅匀，得得含药软膏(含量为400mg/g)，最后将软膏置于5μm的PE微孔膜上，制得透皮贴剂。试验取雄性SD大鼠6只，剃除大鼠背部毛发，粘贴贴剂1片 (1含量为400mg/片)，48h后移除贴剂。分别于 4、6、8、10、12、24、36、48、49、54和96h眼眶取血1mL，检测结果显示12h后接近稳态，能维持48h恒定释药，血药质量浓度为1.06μg/L。当48h后移除贴剂，血药浓度则明显下降。盐酸多西环素透皮贴剂能在一定时问内维持血药浓度水平，有望在部分治疗中替代口服给药。

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