张明伟(寿光市人民医院眼科，山东 寿光 262700)

甲状腺相关眼病(TAO)又称为Graves眼病和浸润性突眼，与甲状腺疾病相关，是造成成人单眼及双眼眼球突出的最主要病因之一〔1〕。研究报道，TAO甲状腺功能状态有所不同，约有90%的患者具有甲状腺功能亢进，约0.8%可伴有甲状腺功能减退，而甲状腺功能正常的患者约占6%〔2〕。目前尚没有明确有效的药物治疗方法，已成为眼科专家及内分泌科医师面临的重大问题，这也使寻找有效治疗TAO的方法成为学术界的研究热点〔3〕。本研究采用了99锝-亚甲基将二膦酸盐注射液(99Tc-MDP，云克)联合甲泼尼龙治疗TAO，并就其临床疗效进行评价。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2008年1月至2012年12月在我院住院的TAO患者84例，其中男36例，女48例，年龄25～67〔平均(46.2±9.7)〕岁，病程2～24个月。治疗前所有患者均经过临床诊断、突眼度测量、甲状腺单光子计算机扫描(ECT)、甲状腺吸131I率及血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、s-促甲状腺激素(TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TM-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、眼眶CT等检查诊断为TAO，伴或不伴有甲状腺亢进症状，都具有不同程度的突眼症状，双眼多数受累，局部症状和体征包括:眼睑水肿、畏光、流泪、异物感、结膜充血、视力降低、眼球突出及运动障碍等。

1.2 分组及治疗方法 使用随机对照表将84例甲状腺相关眼病患者随机分为对照组和实验组各42例。所有患者在治疗前均使用抗甲亢药物治疗，在血清FT3、FT4、TSH水平恢复正常4 w后再予以治疗，同时不存在肝肾功能障碍。对照组仅采用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针冲击治疗方法，即先将甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂1 000 mg溶于生理盐水500 ml中静滴，连续冲击3 d，中间间隔5 d，在间隔期内口服泼尼松片40 mg/d，连续进行2～3个疗程，随后口服泼尼松片的剂量开始逐渐减少，并与4个月后停止服药。实验组不仅使用99Tc-MDP 100～200 mg溶于生理盐水250 ml中静滴，2次/w，连续进行至少2 w，需要根据患者经济状况决定是否进行重复治疗;而且同时还采用甲泼尼龙琥珀酸钠粉针冲击治疗，口服泼尼松片40 mg/d，然后减量，并于1个月后停止服药。

1.3 疗效评价方法 治疗4个月后开始对疗效进行评价，使用1992年美国甲状腺协会(ADHOC)推荐的TAO临床评分标准〔4〕，TAO突眼度的判断:显效为突眼度降低≥3 mm，有效为突眼度降低1～2 mm或2～3 mm;TAO眼部活动性的判断:显效为评分降低＞2分，有效为评分降低2分，无效为评分降低＜2分。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行分析，计量资料采用±s表示，实施t检验，计数资料行χ2检验。

2 结果

2.1 总体情况 治疗前84例患者都有不同程度突眼，治疗4个月后突眼度都有所改善，总有效率为82.1%(69/84)，其中甲亢症状控制及无甲亢症状患者突眼度的有效率(93.1%，54/58)明显高于甲亢症状未控制患者(53.8%，14/26)(χ2=17.943，P ＜0.01)。

2.2 两组疗效比较 两组患者治疗前后症状和体征均得到了明显的改善，对照组治疗前后平均突眼度(20.21±1.79，19.02±1.01)差异具有统计学意义(t=3.752，P＜0.05)，而实验组治疗前后平均突眼度(20.18±1.92，16.62±0.83)差异也具有统计学意义(t=11.030，P＜0.05);实验组突眼度有效率(90.5%，38/42)明显高于对照组(73.8%，31/42)(χ2=3.977，P＜0.05)，但两组患者TAO眼部活动性疗效差异无统计学意义(χ2=0.156，P ＞0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n=42，n)

2.3 不良反应和病情反复情况 实验组所有患者中没有发现与99Tc－MDP有关的不良反应，只有2例出现失眠症状，3例出现打嗝等和糖皮质激素有关的不良反应;而对照组所有患者中6例体重大大增加，且为向心性肥胖，5例失眠，6例有打嗝、恶心等和糖皮质激素有关的不良反应。随访4个月至1年，实验组患者期间不存在病情反复现象，而对照组患者在激素减量期间有3例存在病情反复现象，又出现流泪、畏光和眼球前突等症状。

3 讨论

TAO是一种以淋巴细胞在眼眶内浸润及眼眶的结缔组织和眼外肌发生水肿变性为主要病理性改变的器官特异性自身免疫性疾病〔5〕。目前关于TAO具体的发病机制仍不是很清楚，只明确了TAO是联合了遗传及环境因素的作用，在体液免疫和细胞免疫的共同参与而导致，其中细胞免疫起着主要的作用〔6〕。目前研究认为，参与自身免疫反应的是淋巴细胞(主要为T淋巴细胞)〔7〕，而T淋巴细胞能够识别眼球后结缔组织和眼外肌的自身抗原而启动自身免疫反应，其可释放各种各样的细胞因子，特别是肿瘤坏死因子(TNF)－α〔8〕。眼部和甲状腺的共同抗原TSH受体可经交叉免疫反应而导致眼球后发生病变，而TAO患者眼球后的脂肪细胞、纤维细胞都可表达TSH受体〔9〕。有研究发现，眼眶内成纤维细胞中产生的 TSH抗体(TSHAb)能形成很多胶原蛋白和葡萄糖胺聚糖，是TAO发病的关键所在〔10〕。

目前TAO的治疗方法非常多，可目前尚没有明确有效的药物治疗方法，虽然用糖皮质激素治疗疗效较好，可存在疗程较长的问题，而且长期使用还能造成各种并发症，另外在减量和停药期间病情较容易发生反复〔11〕，这与本研究结果一致，即对照组单使用甲泼尼松琥珀酸钠粉针冲击治疗方法存在不良反应及减量期间病情发生反复现象。有研究报道，99Tc－MDP可以抑制TAO患者细胞因子诱导激活眼球后成纤维细胞，单独使用有效率也较高，可比单独使用糖皮质激素低，但其不良反应少且病情不容易反复〔12〕。

综上所述，99Tc－MDP联合甲泼尼松治疗TAO可有效改善患者突眼度问题，副作用少，同时能使糖皮质激素使用疗程缩短。

1 白弘波.糖皮质激素冲击治疗甲状腺相关眼病的疗效分析〔J〕.中国医药指南，2014;12(13):257－8.

2 王钰娇，何为民.甲状腺相关眼病403例临床分析〔J〕.中华眼科杂志，2013;49(8):685－90.

3 孙丰源.甲状腺相关眼病临床相关问题〔J〕.天津医药，2011;39(6):481－2.

4 刘桂琴，曾 平，颜 波，等.眶周注射曲安奈德治疗甲状腺相关眼病的临床研究〔J〕.中国实用眼科杂志，2006;24(1):28－31.

5 Wichary H，Gasiñska T.Methylprednisolone and hepatotoxicity in Graves＇ophthalmopathy〔J〕.Thyroid，2012;22(1):64－9.

6 石韶宇，刘 芳.静脉大剂量糖皮质激素治疗甲状腺相关眼病疗效观察〔J〕.中国实用医药，2013;8(10):52－3.

7 盛海斌，程 瑜，蔡昌枰，等.甲状腺相关眼病免疫学发病机理的研究进展〔J〕.眼科新进展，2011;31(10):991－4.

8 Wang Y，Smith TJ.Current concepts in the molecular pathogenesis of thyroid－associated ophthalmopathy〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci，2014;55(3):1735－48.

9 Lee SH，Lim SY，Choi JH，et al.Benzylideneacetophenone derivatives attenuate IFN－γ－induced IP－10/CXCL10 production in orbital fibroblasts of patients with thyroid－associated ophthalmopa thythrough STAT－1 inhibition〔J〕.Exp Mol Med，2014;46(1):e100.

10 Gao G，Dai J，Qian Y，et al.Meta－analysis of methylprednisolone pulse therapy for Graves＇ophthalmopathy〔J〕.Clin Experiment Ophthalmol，2014.〔Epub ahead of print〕

11 李章芳.糖皮质激素治疗甲状腺相关眼病有效性和安全性的系统评价〔D〕.广州:南方医科大学硕士论文，2013.

12 杨 冰，周庆元，赵晓红，等.99Tcm亚甲基二膦酸盐联合甲泼尼龙治疗甲状腺相关眼病的疗效观察〔J〕.医学综述，2011;17(14):2220－2.