（森松集团（中国），上海201323）

卫生级容器类设计制造应遵循的规范
——对ASME-BPE（2014）SD3-4的介绍与解读

曹燕秋潘翠周立法

（森松集团（中国），上海201323）

依据ASME-BPE（2014）SD3-4节对容器的论述，结合我国容器类制药设备的设计制造状况节译了其中部分内容，专门介绍和解读了在容器类制药设备设计制造中常遇到的相关具体问题，对应遵循的几项规范准则进行了描述。

容器类制药设备；管口；轴；罐体内部组件

0 引言

容器类的制药设备，如纯水储罐、WFI储罐、反应罐、结晶罐、生物反应器罐等在设计制造时，如何使设备本身符合GMP要求是药机界经常议论的话题。虽然有些设备有行业标准，但标准制订起点低水平不高，各个加工制造企业各行其是。那么如何使该类型制药设备符合GMP要求，为药品质量起到保障作用呢？由ASME（美国机械工程师协会）发布的生物工艺设备（BPE）规范，为设计、加工、制造、安装该类设备提供了良好的标准。为此，笔者在结合工作经验的同时，依据ASME-BPE（2014）SD3-4节的内容对其应遵循的几项准则作一选择性的介绍与解读。

1 卫生级容器类设备的概述

（1）本文定义了在设计、制造以及安装生物制药容器、罐体、生物反应器、发酵罐和塔器时需达到的要求。本文所述设备无论是否带压，都统称为容器。

（2）设计及制造容器及其内部构件时，应确保表面没有裂缝、凹坑以及其他表面缺陷。如果有更严格的公差要求，应作为此项目特殊制造要求的一部分。

（3）所有换热面需要设计成可以自排尽。

（4）要求档板、加强板、复板以及凡接触物料的表面不允许有指示孔，而在外部的指示孔则应能被清洁干净。

（5）对于需要处理80℃以上温度的容器，如有SIP、热注射用水、美国药典热水、CIP热处理等要求，需要按全真空条件进行设计。

（6）有在线清洗功能的容器的上封头及下封头应可以自动排尽。通常选择如ASME规范中带折边的碟型封头（F&D）、椭圆型封头、半球型封头等，如果采用的是平封头和锥型封头，为使其正常排放，应确保其坡度不小于10mm/m。

（7）所有内表面应有坡度或倾斜，以方便排放。

（8）应提前商定排放测试方案，在设备的制造过程中，需测试所有容器的排放功能。

2 对卫生级容器类设备开孔的要求

图1为卫生级容器的管口设计示例，图2为卫生级容器的封头边与底部连接示例，图3为卫生级容器侧面仪器开孔图，图4为卫生级容器可接受的伸入管口图，图5为卫生级容器正切管口的设计示例，图6为卫生级容器可接受的视镜设计示例，图7为卫生级容器典型的管口细节设计图。其中需要满足以下要求：

（1）设计时尽量减少管口的L/D比例，以确保所有管口可以被喷淋设备清洗干净。

（2）安装在罐底的搅拌轴、垫板等部分不能干扰容器的排放。

（3）为方便排放，所有仪器探头和任何从侧壁伸入附件的安置需有坡度，除非使用的仪器要求水平安装。

（4）容器内所有附件均应与现容器内表面进行同样的表面处理。

（5）排放阀需优化排放能力，并将L/D值降低至最小。

（6）设计喷淋装置的位置和数量时，应考虑尽量减少内部的清洗死角，如搅拌轴、内伸管和挡板等。

（7）喷淋和内伸管应按照本文第1节的（1）、（4）、（5）、（7）、（8）要求进行设计，且喷淋和内伸管需配合低位排放，以确保排放能力。

（8）尽量减少筒体上的管口和接管数量。

（9）侧壁安装人孔需得到使用者/业主的许可。如需要安装侧壁人孔，则应斜放，以便于可以自排放。

（10）对于有CIP及SIP功能的容器，则应配有取样阀，且此取样阀应为卫生级设计。

（11）取样阀不可以安装在下封头的范围内。

（12）对于安装在管口颈内的内伸管和喷淋器，要求内伸管或喷淋器的外径和管口的内径之间要有环形间隙，建议的环形间隙如表1所示。建议L/A值不大于2，如图4所示。如果L/A值大于2，就需要指定一种清洁方式，确保能清洗干净。为了保证CIP可以清洗到位，需要留有足够的环形间隙。

（13）按工艺要求，可以正切安装伸入管口到容器上，如图5所示。

（14）不建议使用直径小于25mm的管口，除非是业主/使用者和生产厂商都同意。

（15）视镜的设计如图6所示，且视镜的L/D值需越小越好，如需要，也应使用可清洗的O型圈。

（16）人孔盖应有弧度，不可采用平盖，以便于自排尽和清洗。

（17）在接触物料的侧壁上不使用金属材料密封面的法兰结构，以便尽量减少容器内部侧壁上的缝隙，如图3所示。

（18）卫生级容器内所有侧壁和上封头上的管口都应能被清洗到，如图7所示。额外的开口的突出部分尽量要短，以保证可以被清洗到。

3 卫生级容器内部组件设计的注意事项

图8为卫生级容器内部组件安装设计图。其中需要注意的事项有：

（1）如内部采用了膨胀节，则与工艺流体接触的表面应该优先设计为不带导向的开式旋绕结构。

（2）内部支撑应为实心的，而不是镂空的，否则会有疲劳风险以及物料残留的风险。

（3）只有符合业主/使用者和制造商协议的情况下，才可在内部管道上使用斜接接头。如果使用了斜接接头，则应按照相关的规范设计和制作。

（4）一台卫生级容器只允许有一个排放孔，除非是业主/使用者和生产厂商一致同意，才可使用多个排放孔。

（5）尽量减少容器内部的组件，以保证其自排尽的能力和清洗效果。如果使用内部组件，需使用实心结构支撑。

图1 卫生型容器的管口设计

图2 卫生级容器封头边与底部连接

图3 卫生级容器侧面仪器开孔图

图4 卫生级容器可接受的伸入管口图

图5 卫生级容器正切管口的设计

图6 卫生级容器可接受的视镜设计

图7 卫生级容器典型的管口细节设计图

表1 卫生级伸入管建议的环形间隙

4 卫生级容器加工制造的注意事项

加工制造卫生级容器时需要注意：

（1）尽量使用对焊，减少搭接焊，不可使用电焊。

（2）不建议使用法兰，应尽量减少使用法兰。焊接颈口法兰的口径应和对接管的内径一样，防止边沿突出和出现无法清洁的死角。

（3）如无法避免使用Class150slip-on法兰，设计斜锥面焊接时，应考虑避免潜在CIP困难。

（4）在装卸和运输过程中，需要对容器及其部件和管道实施保护措施以防止损伤内表面。

4.1 卫生级容器的抛光处理要求

抛光处理卫生级容器时要注意：

（1）表面抛光应按照ASME-BPESF部分的要求执行、衡量评定，并需提供表面抛光的式样给业主/使用者和制造商。

（2）与物料接触的表面抛光的详细说明应适合所有被浸湿或可能会被浸湿的表面，如蒸汽区域、管口颈、搅拌轴、套管、伸入管、挡板等。

（3）在抛光连接处、设备法兰等时，应达到第一个密封点。

ASME-BPE对表面处理（抛光）的具体要求详见《机电信息》中国制药装备专辑2014年第14期由高贤申、曹燕秋、周立法发表的《不锈钢设备与系统表面钝化处理的检查和评定》一文。

4.2 卫生级容器视镜的安装要求

安装卫生级容器的视镜时要注意：

（1）如果视镜的材料是玻璃，最好使用玻璃熔附金属压缩密封。熔附玻璃应用金属框轧制呈环形。

（2）有保险丝的视镜里有气泡是可以接受的，其气泡的大小和数量应尽量减到最小。但是，玻璃表面出现气泡是绝对不可以的。

图8 卫生级容器内部组件安装设计图

（3）玻璃熔附金属视镜的密封点在表面上。视镜表面应完整、无裂缝、无缺口。

（4）不得使用有裂缝的视镜。

（5）金属框架的表面抛光应达到ASMEBPESF章节中的要求。

（6）应依照ASMEBPEDT-11.1和ASMEBPE DT-11.1.1标注视镜的玻璃种类、最大压力以及温度额定值。

（7）安装视镜需按照ASMEBPESG章节的要求执行。

（8）适用的视镜安装形式如图6所示。

5 卫生级容器搅拌混合装置设计安装的注意事项

图9为搅拌凸缘图，图10为轴的连接图，图11为轴连接密封方式图，图12为固定密封方式，图13为轴的支撑设计，图14为罐底磁搅拌的安装方式。

5.1 概述

（1）所有接触到物料的搅拌混合器及其部件的表面应可以被清洁到。

（2）接触物料的表面应有自动排放功能，且不得影响容器的排放。

（3）机器轧制的过渡段（柄节、连接表面等）应平滑，表面保持15°～45°坡度。

（4）考虑到方便清洁，搅拌轴和搅拌管口之间的环形空隙应保证L/A值不大于2或至少1in（25mm）的间隙，如果间隙大了，会更有利于CIP喷淋清洗，如图4（b）所示。

（5）设计搅拌混合器之前，应由业主/使用者提供清洁灭菌参数。搅拌混合器的制造商应保证其生产的设备清洁度能达到最终用户的要求。

（6）有轴密封的上置搅拌是使用法兰或卫生级卡箍连接到容器上的一种典型设计，如图9（a）、（b）、（c）所示。

（7）设计人员应确保：1）使用O型圈或洁净垫片用于密封配合触面之间的空隙时，应按照ASME BPESG章节里面所述的指导进行；2）在密封选择合适的情况下，选择的装载方式需要能支持搅拌凸缘的设计载荷；3）法兰和管口的建造应按照其他适用规范和标准的要求，如ASMEBPVC、SectionⅧ、Division1、ASMEB31.3。

（8）套筒扳手的螺钉帽不能用在可以接触到物料的地方。

（9）搅拌混合器接触物料的部分应减少空隙，所有空隙应用焊接或是适用的密封来填补。

（10）应避免使用罐内的非焊接连接（连接轴、连接到轴上的桨叶等），以减少潜在的难以清洁的风险。

5.2 卫生级容器内部轴连接的设计安装

（1）罐内轴连接最好使用焊接法。

（2）如果需要在罐内连接轴，需要预先得到业主或使用者的同意。

（3）罐内轴应为洁净设计，如图10所示。

（4）罐内轴的安装位置应由工艺和机械方面的因素决定。

（5）螺纹轴连接时可以接受的标准如图10（a）所示。

（6）对于螺纹连接的轴，轴应向单一方向旋转，以确保轴的连接不会在旋转时松开。

（7）设计人员在使用螺纹轴连接的方式时，需要确认连接方式可适用于所选择的轴径和设计载荷。

（8）特殊情况下，可使用卫生级螺栓联轴，如图10（b）所示。

（9）任何形式的轴的螺纹是不可以暴露在外的。

（10）连接件的下侧是固定硬件部分的首选位置。

（11）固定头不应有凹凸痕，否则会影响罐体的清洁效果。

（12）O型圈比平接头更适用于密封连接配套表面。图11显示了下列密封应用的几种可接受形式：1）O型圈放置于连接处外径以外的单一坡口内，如图11（a）所示。O型圈的压缩量，应按照尽量减少联轴器表面对流体的干扰进行设计，以利于CIP流体的流动。2）O型圈置于外径以外的连接处内的一个凹槽里，如图11（b）所示。O型圈被限制在连接处周围，以确保连接区域的洁净。3）O型圈置于连接部分两边外径以外的凹槽内，如图11（c）所示，且留有如上所述的余隙空间，以确保连接区域的洁净。4）附有向内平段的O型圈被置于连接面之间，如图11（d）所示，且留有如上所述的余隙空间，以确保连接区域的洁净。

（13）螺栓法兰应被密封。可以接受的紧固密封的样例如图12所示：1）O型圈密封如图12（a）所示；2）O型圈密封交替如图12（b）所示；3）有金属芯的密封如图12（c）所示。

图9 搅拌凸缘图

图10 轴的连接图

图11 轴连接密封方式图

图12 固定密封方式

图13 轴的支撑设计

图14 罐底磁搅拌的安装方式

5.3 有关设计卫生级容器内轴的注意点

设计卫生级容器内轴时需注意：

（1）没有机械连接的一体式轴是首选。

（2）实心轴远胜于镂空轴。

（3）如使用镂空轴，应使用密封（焊接）建造，检查其完整性，并在安装前应按照ASME-BPEMJ部分给出的标准验收。

（4）不建议将键槽暴露在物料中。

6 结语

本文依据ASME-BPESD3-4“容器”章节的内容，重点介绍了卫生级容器类制药设备的范围，以及在容器上开设各类接口时应遵循的准则要求，尤其是在设计制造卫生级容器内部组件和安装搅拌混合装置时应重点关注的重要注意事项，其是容器设计制造时必不可少的需符合GMP要求的关键点。这些准则值得国内从事制药装备设计制造的工程技术人员参考借鉴和遵循，以期我国的制药装备设计制造标准与国际标准接轨，为我国的制药装备走向国际市场打下良好的基础。

[1]ASME.BPE[S].

[2]高贤申，曹燕秋，周立法.不锈钢设备与系统表面钝化处理的检查与评定[J].机电信息，2014（14）.

[3]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品生产质量管理规范[S].北京：中国医药出版社，2011.

[4]GB150—2011压力容器[S].

[5]国家质量监督检验检疫总局.TSGR0004—2009固定式压力容器安全技术监察规程[S].

2015-09-18

曹燕秋（1981—），女，上海人，工程师，研究方向：制药设备的设计与制造质量评定。

周立法（1941—），男，上海人，高级工程师，研究方向：制药工程和设备的应用和技术。