梁怡 齐刚 李颖菊

441000湖北医药学院附属襄阳医院内分泌科(湖北省襄阳市)

不同免疫抑制剂治疗甲状腺相关眼病的疗效分析

梁怡 齐刚 李颖菊

441000湖北医药学院附属襄阳医院内分泌科(湖北省襄阳市)

目的：对比不同免疫抑制治疗甲状腺相关眼病的疗效及安全性。方法：将86例甲状腺相关眼病(TAO)患者随机分为3组：A组应用糖皮质激素(26例)，B组应用甲氨蝶呤(31例)，C组应用来氟米特(29例)，疗程12周。治疗前后观察患者积分值的变化，比较各组间的临床疗效及不良反应的发生率。结果：12周末，各组治疗后的甲状腺相关性眼病积分值与治疗前相比下降差异均有统计学意义(P＜0.05)。下降幅度从大到小依次为来氟米特、甲氨蝶呤和糖皮质激素；不良反应发生率：糖皮质激素组34.6%，甲氨蝶呤组12.9%，来氟米特组10.3%。结论：免疫抑制剂来氟米特用于治疗TAO的疗效优于糖皮质激素及甲氨蝶呤，且不良反应小，另一种免疫抑制剂甲氨蝶呤治疗甲状腺相关眼病的疗效与糖皮质激素相仿，且不良反应更少，患者的耐受性良好。

甲状腺相关眼病；免疫抑制剂；来氟米特；甲氨蝶呤

甲状腺相关眼病(TAO)是一种与甲状腺疾病相关的自身免疫性疾病，也称Graves眼病(GO)。除了Graves病伴甲亢患者会出现TAO外，甲状腺功能正常的Graves病或亚临床甲亢患者也会出现TAO，甚至少数桥本甲状腺炎伴甲减的患者也有TAO的表现[1]。TAO眼部改变主要是眼睑回缩、突眼等，这些临床症状给患者造成很大的痛苦，严重降低其生活质量，加重患者的负担[2]。临床上多应用糖皮质激素来缓解病情且疗效较为肯定，但其不良反应及撤退反弹现象较普遍，因此有必要选择一种有效、不良反应较小且复发率低的治疗TAO的方法。本文总结了我院86例TAO患者，分别采用糖皮质激素、来氟米特、甲氨蝶呤的方法，旨在探索治疗甲状腺相关眼病的有效方法，现报告如下。

资料与方法

2010年2月-2013年5月收治TAO患者86例，所有患者均采用NOSPECS分级，同时进行CAS活动性评分。86例TAO患者，其中男29例，女57例；年龄9～54岁，平均(42.5±12.1)岁；病程6～108个月，平均(21.4±4.6)个月；合并甲状腺功能亢进者55例，甲状腺功能正常者21例，甲状腺功能减低者10例。所有患者TAO分级为≥2级，CAS评分＞4分。所有患者均行眼眶CT或MRI排除眶内占位病变，无糖皮质激素禁忌证。

NOSPECS分级标准[3]：①0级：无症状和体征；②1级：有体征，限于上睑挛缩，凝视，眼睑滞后，突眼度≤22 mm，无症状；③2级：软组织受累，有症状(如畏光、流泪、异物感、球后不适)；④3级：突眼度＞22 mm；⑤4级：眼外肌受累(常有复视)；⑥5级：角膜受累；⑦6级：视力丧失(视神经受累)。

CAS活动性评分标准[4]：①眼球或球后疼痛或压迫感；②眼球左右上下运动感疼痛；③眼睑充血；④眼结膜弥漫性充血；⑤球结膜水肿；⑥眼阜水肿；⑦眼睑水肿；⑨眼突出度在1～3个月内增加≥2 mm；⑨在1～3个月内视力表敏感度下降1行；⑩1～3个月内眼球运动在任何方向下降在≤5°。以上10项表现各为1分，＞4分为活动期TAO，积分越多，活动度越高。

方法：将86例TAO患者随机分为3组：A组应用糖皮质激素泼尼松片[26例，1 mg/(kg·d)×4周，0.5 mg(kg·d)×4周，0.25 g/(kg·d)×4周]，B组应用甲氨蝶呤片(31例，7.5 mg/周×12周)，C组应用来氟米特片(29例，20 mg/d×12周)，甲状腺功能亢进或减退者应用抑制甲状腺素合成药物或左甲状腺素钠片替代治疗。治疗前后观察患者积分值的变化，比较各组间的临床疗效及不良反应的发生率。

疗效判断标准：①显效：治疗后，临床症状明显好转，眼部疾病减轻程度≥2级或患者的CAS活动性评分下降≥2分；②有效：临床症状有一定程度的改善，眼部疾病的减轻程度≥1级或CAS活动性评分下降≥1分；③无效：病变分级和CAS活动性评分无改善；④恶化：病情分级升高≥1级或CAS活动性评分升高≥1分。

统计学方法：采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析，对于数据中的计量资料，我们以(±s)表示，当进行数据间的组间比较时，我们使用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

各组治疗前后积分值的比较：各组治疗后的甲状腺相关性眼病积分值均有不同程度的下降，与治疗前相比积分值变化差异均有统计学意义(P＜0.05)，所有患者均未出现眼部症状的恶化。12周末，各组的甲状腺相关性眼病积分值的下降幅度从大到小依次为来氟米特、甲氨蝶呤和糖皮质激素，来氟米特组与糖皮质激素组、甲氨蝶呤组的甲状腺相关性眼病积分值的下降幅度之间的差异具有统计学意义(P＜0.05)，而糖皮质激素组与甲氨蝶呤组的甲状腺相关性眼病积分值的下降幅度之间的差异则无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

各组治疗甲状腺相关性眼病临床疗效间的比较：12周末，各组均未发生眼病恶化。各组好转率比较，来氟米特组高于糖皮质激素组和甲氨蝶呤组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，甲氨蝶呤组稍高于糖皮质激素组，但两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，各组的甲状腺相关性眼病积分值下降幅度的顺序与各组的好转率高低顺序变化一致，见表2。

各组不良反应发生率比较：各组均有不同程度的不良反应发生。其中糖皮质激素组1例(3.8%)出现血糖轻度升高(12周后)，控制饮食即可，暂无需降糖药，2例(7.7%)轻度月经异常，2例(7.7%)出现胃部不适，1例(3.8%)出现轻度转氨酶异常，3例(11.5%)用药过程中体重明显增加；甲氨蝶呤组3例(9.7%)出现白细胞减少，经升白细胞治疗后恢复，1例(3.2%)出现皮疹；来氟米特组仅3例(10.3%)出现轻度转氨酶异常。

表1 3组治疗前后甲状腺相关眼病积分值的变化(±s，分)

表1 3组治疗前后甲状腺相关眼病积分值的变化(±s，分)

注：＃与治疗前相比P＜0.05，＊来氟米特组与糖皮质激素组及甲氨蝶呤组积分值变化相比，P＜0.05。

组别 治疗前积分 治疗后积分 积分值变化糖皮质激素组 5.98±1.06 3.45±1.11＃ 2.54±1.05甲氨蝶呤组 6.12±1.13 3.47±1.01＃ 2.51±1.12来氟米特组 5.67±1.02 2.41±1.23＃ 3.09±0.96＊

表2 3组治疗甲状腺相关眼病的临床疗效比较(例)

讨论

TAO是我们在临床工作中较为常见的一种疾病，它与甲状腺疾病具有紧密的联系，属于器官特异性自身免疫病，在该种疾病中，患者最主要的临床表现在眼眶内的软组织病变[5]。目前认为细胞免疫和体液免疫共同参与了TAO的发生发展。TAO的组织学表现具有一定的特异性，主要表现在眼外肌间质等部位存在大量淋巴细胞浸润，从而导致一系列免疫反应的发生，引起患者的临床症状和体征。在目前的临床工作中，对该病使用的最主要的治疗方法是糖皮质激素、免疫抑制剂、放疗及手术等，虽然采用这些治疗能达到一定的治疗效果，但是同时也具有较大的药物不良反应或对患者产生较大的损伤。近年来，人们对甲状腺相关眼病开展了越来越多的研究，对其发病及发展也有了更多的探讨和发现，这也带动了其治疗方式的不断进步。

来氟米特是我们在临床工作中较常使用的一种药物，它的主要作用是抑制免疫功能，通过一定的作用机制抑制嘧啶的合成，从而影响到RNA和DNA的合成，使活化的淋巴细胞休眠于GI/S交界处或S期。对于没有发生病变的正常的组织细胞，再生过程中需要的嘧啶能够从旁路途径中获得，从而维持正常细胞的生理功能。在本研究中，采用来氟米特治疗后，在29例患者中，21例患者病情明显改善，结果显示，来氟米特治疗的效果是明显好于糖皮质激素，来氟米特的不良反应主要有腹泻、可逆性肝脏酶升高等。所以，在选择来氟米特进行治疗时，应首先评估患者的具体躯体情况，对于一些躯体情况差，合并有其他严重躯体疾病的患者，应该慎重选择。本研究中应用来氟米特患者中有10.3%出现肝功能异常，尚未出现其他不良反应。

糖皮质激素泼尼松能减轻免疫反应，改善眼部症状，但长期大剂量口服可引起全身不良反应，且停药后症状易反弹及出现肾上腺皮质功能不全，具有用药量较大、维持时间较长、不良反应较大的缺点[6]。另一种免疫抑制剂甲氨蝶呤治疗TAO的有效率与糖皮质激素相当，且其不良反应少，易纠正，可能是治疗TAO的一种不错的选择。

综上所述，免疫抑制剂来氟米特用于治疗TAO的疗效优于糖皮质激素及甲氨蝶呤，可能作为以后治疗TAO的新方法，但长期应用来氟米特对于TAO的疗效、安全性及其对TAO患者临床症状能否获得长期缓解上有待于更大规模的临床研究加以证实。

[1]Lazarus JH.Epidemiology of Graves'orbitopathy(GO)and relationship with thyroid disease[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Meta, 2012,26:273-279.

[2]Bahn RS.Graves ophthalmopathy[J].N Engl J Med,2010,362:726-738.

[3]Van Dyk HJ.Orbital Graves'disease.A modification of the"NO SPECS"classification[J]. OPhthalmopathy,1981,88:479-483.

[4]孙治华.Graves眼病的诊治新进展[J].国 外 医 学 内 科 学 分 册,2005,32(1): 21-25.

[5]刘小梅,甘宁,李俊红,等.云克联合甲基强的松龙治疗Graves眼病护理[J].护理实践与研究,2008,5(5):56-57.

[6]Marius NS,James AG,Rebecca SB.The evaluation and treatment of Graves ophthalmopathy[J].Med Clin N Am,2012,96:311-328.

Analysis of therapeutic effects of different immunosuppressive treatment for thyroid associated ophthalmopathy

Liang Yi,Qi gang,Li Yingju
Endocrine Department,the Affiliated Xiangyang Hospital of Hubei Medical College(Xiangyang City,Hubei Province)441000

Objective:To compare the therapeutic effects and safety of different immunosuppressive treatment for thyroid associated ophthalmopathy.Methods:86 cases of patients with thyroid associated ophthalmopathy were randomly divided into 3 groups:A group was treated with glucocorticoid(26 cases);B group was treated with methotrexate(31 cases);C group was treated with leflunomide(29 cases).The treatment course was 12 weeks.Before and after treatment,we observed the change of integral value,and compared the clinical efficacy and incidence of adverse reaction of the three groups.Results:At the end of the 12 week, compared with that before treatment,the integral value of integral thyroid associated ophthalmopathy of the three groups were decreased,and the difference was statistically significant(P＜0.05).The decline from large to small in turn was leflunomide, methotrexate and corticosteroids.The incidence of adverse reaction:glucocorticoid group was 34.6%,methotrexate group was 12.9%,leflunomide group was 10.3%.Conclusion:The curative effect of leflunomide in the treatment of TAO as a immune inhibitors was superior to glucocorticoids and methotrexate;the adverse reaction was small;the efficacy of methotrexate in the treatment of thyroid associated ophthalmopathy as a immune inhibitors was similar with glucocorticoid;the adverse reaction was less;patient tolerance was good.

Thyroid associated ophthalmopathy;Immune inhibitors;Leflunomide;Methotrexate

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.7.21