魏垂江　朱长娟　任萍

[摘要] 目的 探討血液病并呼吸道侵袭性真菌感染的临床特征和疗效的影响因素。 方法 选择96例血液病合并侵袭性呼吸道真菌感染患者，根据药物治疗方法不同分为氟康唑组（n=30）、伊曲康唑组（n=45）、两性霉素组（n=21）。分析血液病合并侵袭性呼吸道真菌感染的临床表现、CT表现、微生物检查情况，比较三组临床疗效，临床疗效的影响因素、三组不良反应发生情况。 结果 伊曲康唑组、两性霉素组的总有效无统计学差异，但均明显高于氟康唑组（P<0.05），两性霉素组痊愈率均明显高于氟康唑组、伊曲康唑组（P<0.05）。原发病进展对临床疗效影响明显，而年龄、粒细胞缺乏期、药物治疗时间与临床疗效无明显关系。氟康唑组肝损害发生率明显高于伊曲康唑组、两性霉素组，伊曲康唑组的消化道反应发生率明显高于氟康唑组、两性霉素组，两性霉素组肾损害、寒战高热、低钾血症发生率明显高于氟康唑组、伊曲康唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 血液病并呼吸道侵袭性真菌感染以肺部感染为多，病原菌多为念珠菌属，氟康唑疗效较差，而伊曲康唑或两性霉素疗效较好，但两性霉素由于不良反应较多，因此在应用时需慎重选择。

[关键词] 血液病；呼吸道侵袭性真菌感染；氟康唑；伊曲康唑；两性霉素

[中图分类号] R552 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）14-0090-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical features and influence factors of curative effect in blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract. Methods A total of 96 patients with blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract were selected.According to difference of drug treating methods，they were divided into fluconazole group （n=30），itraconazole group（n=45），amphotericin group（n=21）. The clinical manifestations，CT performance， microorganism spection of blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract were analyzed， the clinical effect among three group were compared，influence factors about clinical efficacy were analyzed，the occurrence of adverse reaction among three groups were compared. Results The total effective in itraconazole group and amphotericin group had no statistical significance.but those were obviously higher than those in fluconazole group（P<0.05）.The cure rate in amphotericin group were obviously higher than those in fluconazole group and itraconazole group（P<0.05）. the progress of primary disease had obvious effects on clinical curative effect. while age，agranulocytosis phase， drug treatment time had no obvious relationship with clinical curative effect. The incidence of liver damage in fluconazole group was obviously higher than that in itraconazole group and amphotericin group， The incidence of gastrointestinal reaction in itraconazole group was obviously higher than that in fluconazole group and amphotericin group. The incidence of renal injury， fever， hypokalemia in amphotericin group were obviously higher than those in fluconazole group and itraconazole group. The differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion Blood disease complicated with invasive fungal infection of respiratory tract is mainly pulmonary infection. Pathogenic bacteria is mainly candida， the clinical effect of fluconazole is poor while clinical effect of itraconazole or amphotericin is better，but amphotericin is due to much adverse reactions，therefore，it needs to carefully select in application.

[Key words] Blood disease； Invasive fungal infection of respiratory tract； Fluconazole； Itraconazole； Amphotericin

目前化疗、放疗或骨髓移植是血液病主要治疗手段，放化疗会导致患者骨髓抑制、粒细胞不足，这给侵袭性真菌感染创造了条件。据研究证实，粒细胞减少、激素使用过量或长期使用均是诱发真菌感染的原因[1]。血液病放化疗后易导致肺部、肝脏、脾脏等部位感染，而肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位，其感染率达48.7%，近年来由于各种原因影响，其发生率呈逐年升高趋势[2]。呼吸道侵袭性真菌感染会加重血液病患者的病情，增加死亡的风险；然而因目前对血液病的诊断较难且人们对其缺乏足够认识，常延误治疗而使病情加重甚至危及生命[3]，因此对呼吸道真菌感染进行早期诊断和治疗是提高血液病疗效的重要环节。本研究对近3年在我科住院治疗的血液病合并呼吸道侵袭性真菌感染的患者进行回顾性分析，分析其临床症状、CT表现和诊治情况等，旨在提高血液病合并肺部侵袭性真菌感染的诊治效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2010年2月～2014年8月在我科住院治疗血液病合并侵袭性呼吸道真菌感染患者96例的临床资料，其中男62例，女34例；年龄18～78岁，平均（44.2±3.1）岁；急性非淋巴细胞白血病37例，急性淋巴细胞白血病26例，慢性白血病8例，混合型白血病3例，淋巴瘤白血病2例，多发性骨髓瘤7例，非霍奇金淋巴瘤6例，原发性巨球蛋白血症1例，再生障碍性贫血5例，全血细胞减少1例。

1.2 临床诊断与治疗

1.2.1 侵袭性呼吸道真菌感染诊断标准[4] 参照2006年中华内科学杂志编辑委员会制订的《侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）》。①临床诊断：有真菌感染的宿主因素，且有深部真菌感染临床表现和微生物学依据。②病理诊断：组织病理学检查阳性。③有真菌感染的易患因素，出现持续发热，抗生素治疗3～5 d无效，或感染的临床表现或微生物学依据。

1.2.2 分组和治疗方法 根据药物治疗方法不同分为氟康唑组（n=30）、伊曲康唑组（n=45）、两性霉素组（n=21）。氟康唑组给予氟康唑（200～400）mg/次，每天1次，连续治疗1个月；伊曲康唑组给予伊曲康唑注射液400 mg/次，每天1次，连用2 d，调低剂量至200 mg/次，每天1次，连续治疗7～15 d，转以口服序贯治疗7～15 d；两性霉素组静脉注射两性霉素B脂质体2 mg/kg，每天1次，连续治疗1个月。

1.3 临床判断标准[5]

痊愈：临床症状、体征均消失，生化指标、病原学检查恢复正常。显效：临床症状、体征明显好转，生化指标、病原学检查基本正常。进步：临床症状、体征有所缓解，但不明显。无效：临床症状、体征无改善甚至加重。总有效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0版本统计学软件进行数据处理，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，等级资料用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

感染部位：鼻部8例（8.3%），口咽部15例（15.6%），肺部73例（76.0%）。81例（84.4%）出现发热症状，发热（37.8℃～38.5℃）持续时间为7～36 d，平均（17.2±3.5） d。鼻部感染可见豆腐渣样分泌物或局部坏死；口咽部感染可见白斑白膜；肺部感染见咳嗽、咳痰、气促或喘憋，偶见肺部啰音，或有胸痛、胸膜摩擦音。

2.2 CT表现

肺部CT扫描38例（39.6%）可见结节样/球状阴影，其中4例（4.2%）伴空洞，7例（7.3%）伴新月形空气征；19例（19.8%）为渗出性阴影；26例（27.1%）为楔形阴影；2例（2.1%）为间质性肺炎。伴上述症状同时有胸水者31例（32.3%）。鼻窦感染者CT显示为炎症反应。

2.3 微生物学检查

39例（40.6%）白念菌阳性，17例（17.7%）热带念珠菌阳性，11例（11.5%）曲霉菌陽性，6例（6.3%）克柔念珠菌阳性，5例（5.2%）毛霉菌阳性；余下18例（18.7%）真菌检查均阴性。

2.4 根据药物治疗分组的临床疗效比较

伊曲康唑组、两性霉素组的总有效率比较无统计学差异，但均明显高于氟康唑组（P<0.05），两性霉素组痊愈率明显高于氟康唑组、伊曲康唑组（P<0.05），见表1。

2.5 临床疗效的影响因素分析

原发病进展对临床疗效影响明显，而年龄、粒细胞缺乏期、药物治疗时间与临床疗效无明显关系，见表2。

2.6 三组不良反应发生情况比较

氟康唑组肝损害发生率明显高于伊曲康唑组、两性霉素组，伊曲康唑组的消化道反应发生率明显高于氟康唑组、两性霉素组，两性霉素组肾损害、寒战、高热、低钾血症发生率明显高于氟康唑组、伊曲康唑组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

近年来，血液病并发侵袭性真菌感染发生率呈逐年升高趋势，其发生与恶性肿瘤、化疗、粒细胞缺乏、糖皮质激素和广谱抗生素使用密切相关。感染可累及机体各部位，而以肺部感染最明显，其次是胃肠道和泌尿道。感染的病原菌主要为念珠菌属和曲霉属。氟康唑主要对白色念珠菌感染敏感，然而近年来由于各种原因引起非白念珠菌感染发生率日益增多，且对氟康唑耐药[6]。这使氟康唑治疗效果不理想，甚至威胁患者生命，因此早期进行诊断和治疗显得尤其重要。

本组收集的96例血液病并发呼吸道侵袭性真菌感染患者中，肺部感染发生率达76.0%，以发热、咳嗽、气促为主要临床表现，早期以缺氧、胸膜反应征象多见；肺部CT以结节样/球状阴影、楔形阴影多见，尤其是伴有“新月形空气征”对鉴别曲霉感染有价值。因此对于伴危险因素的血液病患者出现发热、咳嗽时，需尽早行肺部CT检查。

真菌学检查可见，以白膜、豆腐渣样分泌物或局部坏死为主要表现。痰液培养不能对肺部侵袭性真菌感染进行有效鉴别。并非所有侵袭性真菌感染患者能检出真菌，其中毛霉菌阳性率最低。本研究中念珠菌阳性率最高，为64.6%（62/96），其中白念菌为40.6%，热带念珠菌为17.7%，克柔念珠菌6.3%，其余部分多为寄生菌，另有部分患者未检出真菌。

本研究结果显示，氟康唑组总有效率明显低于伊曲康唑组、两性霉素组，差异有统计学意义，这是由于氟康唑仅对念珠菌感染者有效，而其他真菌感染则无效，而使用伊曲康唑或两性霉素治疗均有效，说明若患者存在霉菌或霉菌与念珠菌混合感染时，痰液微生物检测并无大的临床价值；因此，对可疑者可通过脓液、血液、组织活检等方法获得病原学依据。但是血液病患者多因严重感染或出血，不能耐受有创性检查，且血液培养真菌检出率较低，故而确诊较困难[7]。由此可见，根据经验进行治疗可能疗效更佳。CT检查对侵袭性真菌感染有重要诊断价值，应加以重视。

氟康唑和两性霉素一直是侵袭性真菌感染常用药物，但氟康唑仅对念珠菌属特别是对白念珠菌有效，而对曲霉无效；两性霉素具有广谱抗菌作用，是治疗侵袭性真菌感染最常用药物，但存在明显的不良反应，尤其是引起严重的肾损害和低钾血症[8]；伊曲康唑同样具有广谱抗菌作用，且不良反应少，易进入深部组织，同时具有口服、注射剂两种剂型以便进行序贯治疗，目前已被用于各种侵袭性真菌感染[9]。本研究结果显示，伊曲康唑组和两性霉素组有效率在65%以上，其原因除了呼吸道感染病原菌可能为非念珠菌或混合感染外，另一个原因是：氟康唑主要是对上呼吸道念珠菌感染有效，而对肺部感染即便是念珠菌检出阳性亦无效[10]。然而进一步观察不良反应发生情况，发现伊曲康唑的不良反应少而且患者可耐受，这一结果与郑玉荣[11]的研究相近。由此可见，对于血液病合并呼吸道侵袭性真菌感染患者应首选伊曲康唑，其次再考虑两性霉素。

刘春燕等[12]研究认为，血液病合并侵袭性真菌感染的疗效受多种因素影响，如原发血液病种类、血液病治疗用药、中性粒细胞缺乏情况等。本研究将原发病进展、年龄、粒细胞缺乏期、药物治疗时间进行分析，发现血液病合并侵袭性真菌感染的疗效主要受原发病进展所影响，而与年龄、粒细胞缺乏期、药物治疗时间无关，这可能是因为进展期患者存在实质脏器功能减退和免疫功能缺陷[13]。

综上所述，血液病并呼吸道侵袭性真菌感染以肺部感染为多，病原菌多为念珠菌属，氟康唑疗效较差，而伊曲康唑或两性霉素疗效较好，但两性霉素由于不良反应较多，因此在应用时需慎重选择。

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[11] 郑玉荣. 联合用药对41例侵袭性真菌感染患者疗效的影响因素[J]. 重庆医学，2012，56（15） ：41-42.

[12] 刘春燕，付蓉，吴玉红，等. 伊曲康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染的疗效及影响因素分析[J]. 中华内科杂志，2010，49（6）：49-50.

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（收稿日期：2015-02-02）