林玫瑞 陈晓红 林琛

小剂量肝素联合治疗重症肺炎的观察研究

林玫瑞 陈晓红 林琛

目的 探讨联合小剂量肝素治疗重症肺炎的安全性及有效性。方法 32例诊断明确、没有肝素使用禁忌证的重症肺炎患者采用随机对照分组的办法分为治疗组及对照组, 各16例。治疗组同时应用200 U/(kg·d)普通肝素分次皮下或静脉给药、连续使用7 d；对照组给予安慰剂处理。监测两组患者治疗前后的急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ评分)、氧合指数、血小板计数、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FBG)、白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)等指标；并观察总住院时间、ICU住院时间等。结果 治疗1周后治疗组氧合指数较对照组有明显改善, CRP水平则较对照组有明显下降, 差异有统计学意义(P均＜0.01)；APACHⅡ评分较对照组降低, 差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 联合小剂量肝素治疗可明显改善重症肺炎患者氧合及降低炎症介质的水平, 降低APACHE Ⅱ评分。

重症肺炎；肝素

重症肺炎是呼吸系统疾病中常见的由感染导致的危重病症, 易出现多种严重并发症, 甚至危及生命, 重症肺炎因可引起组织缺氧, 血管内皮损伤, 血小板活化等而导致机体出现高凝状态［1］, 严重者甚至可导致弥散性血管内凝血(DIC),早期即干预异常的凝血状态, 阻断其病理发展, 对于挽救该类患者有重要意义；近年来研究表明肝素除具有抗凝作用外,还具有抗炎、免疫调节、降低气道阻力、扩张气道等特性［2］。本研究采用前瞻性随机对照研究方法对16例重症肺炎患者早期联合应用小剂量肝素治疗, 取得一定的效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院ICU科2011年5月～2012年5月共收治重症肺炎患者47例, 其中无肝素应用禁忌患者32例, 男20例, 女12例, 平均年龄(51±12)岁, 入院时均行肺部X线检查明确感染部位为肺部；采用随机双盲配对的原则将32例患者分为肝素治疗组及对照组, 每组16例。两组患者在年龄、性别等一般资料方面比较, 差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 按照美国感染疾病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)于2007年发表的成人社区获得性肺炎(CAP)处理的共识指南重症肺炎标准, 符合1项主要标准或3项次要标准以上者可诊断为重症肺炎。

1.3 治疗方法 治疗组重症肺炎患者于入院后第1天开始应用剂量为200 U/(kg·d)的普通肝素钠(上海第一生化药业有限公司)分次皮下给药、连续使用7 d；对照组采用等量的生理盐水作为对照。

1.4 研究方法 所有患者在研究开始时记录开始入院时、治疗第3天及1周后的APACHE Ⅱ评分、APTT、FBG、WBC计数、血小板计数、CRP、氧合指数等指标。同时记录患者出血体征、ICU住院时间、总住院时间等。

1.5 统计学方法 用SPSS18.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示, 实施t检验；计数资料以率(%)表示, 实施χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入院时治疗组及对照组首次测定的APACHE Ⅱ评分、血小板计数、氧合指数、CRP、APTT、WBC、FBG比较, 差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1。两组患者治疗前一般情况相似。

2.2 治疗1周后治疗组氧合指数较对照组有明显改善, CRP水平则较对照组有明显下降, 差异有统计学意义(P均＜0.01)；APACHⅡ评分较对照组降低, 差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗3 d及1周后两组血小板计数、APTT、WBC、FBG等指标对比, 差异无统计学意义(P均＞0.05)；小剂量肝素治疗对重症肺炎患者未造成明显的凝血异常。见表2。

表1 两组首次测定的APACHE Ⅱ评分、血小板计数、氧合指数、CRP、APTT、WBC、FBG比较

表1 两组首次测定的APACHE Ⅱ评分、血小板计数、氧合指数、CRP、APTT、WBC、FBG比较

注：两组比较, P＞0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

组别例数APACHE Ⅱ评分(分)血小板计数(×109)氧合指数(mm Hg)CRP(μg/L)APTT(s)WBC(×109)FBG(μg/L)治疗组对照组4.6±2.4 5.1±2.2 16 16 20±13 19±15 120±50 134±45 133±96 140±89 230±67 226±59 15±8 14±9 26±6.8 27.5±5.6

表2 两组治疗3 d及1周后APACHE Ⅱ评分、血小板计数、氧合指数、CRP、APTT、WBC、FBG比较

表2 两组治疗3 d及1周后APACHE Ⅱ评分、血小板计数、氧合指数、CRP、APTT、WBC、FBG比较

注：与对照组比较,aP＜0.05,bP＜0.01,cP＞0.05

组别例数APACH Ⅱ评分(分)血小板计数(×109/L)氧合指数(mm Hg) CRP(μg/L) APTT(s) WBC(×109/L) FBG(μg/L) 3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周治疗组16 15±7c12±8a130±60c135±65c200±150c215±170b180±56c96±45b14±7c14±6c14±3.6c11±4.2c2.1±1.1c2.3±1.6c对照组1616±613±9143±59141±55196±163199±164190±60110±5515±713±515±2.812.5±3.9.1.9±2.32.4±1.7

2.3 两组患者均能顺利完成7 d治疗, 两组各有1例患者出现出血, 治疗组为治疗开始后第4天出现口腔黏膜出血, 对症处理后第5天能缓解, 对照组为锁骨下静脉置管穿刺点渗血, 经压迫后能止血；两组患者ICU住院时间及总住院时间比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组ICU住院时间及总住院时间比较

表3 两组ICU住院时间及总住院时间比较

注：两组比较, P＞0.05

组别例数ICU住院时间总住院时间治疗组1610.2±6.325.6±9.4对照组1611.3±7.124.8±8.6

3 讨论

重症肺炎是呼吸系统疾病中常见的由感染导致的危重病症, 其病理生理提示缺氧、病原微生物及其毒素作为始动因子, 可引起机体的微血管内皮损伤, 炎性介质如内皮素、血管紧张素、前列素A2及组织胺等释放, 引起小动脉痉挛、血小板聚集、血液粘滞度异常和微血管血栓形成, 最终导致多器官功能衰竭。凝血机制异常的变化常贯穿疾病始终, 甚至是导致疾病加重的主要原因。

重症肺炎时, 由于肺泡炎症水肿充血造成通气换气功能障碍而致低氧血症和高碳酸血症, 可使细胞Ca2+内流增加,红细胞、血小板更易凝集, 血流变缓, 血液呈现高浓缩、高聚集、高粘稠状态, 同时由于血氧饱和度的降低, 组织供氧减少, 炎性介质激活, 毛细血管内皮损伤, 血管收缩继发性的血小板激活等均可导致重症肺炎常伴有高凝状态和肺部微血栓形成；肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗过敏、免疫调节的作用, 持续应用微量肝素可使抗凝血因子Ⅲ作用强化, 而极微量抗凝血因子Ⅲ又可对凝血因子Xa产生很强的中和作用, 从而起到抗凝作用［3］。此外还能激活和释放肺泡壁的脂蛋白酶, 使粘稠分泌物水解, 肺泡内巨噬细胞增多, 吞噬能力增强, 有利于改善渗出, 缓解喉与支气管痉挛, 降低气道阻力, 稀释痰液, 改善换气, 促肺循环, 纠正低氧血症, 并能扩张小动脉和小静脉, 降低肺循环阻力, 减轻心脏前后负荷,纠正心力衰竭, 从而能够改善重症肺炎患者的低氧血症, 升高动脉血氧饱和度(SaO2)［4］；重症肺炎时机体自身防御机制过度激活而引起全身炎性反应及其导致的多器官功能衰竭,其过程产生的炎症介质也是反映病情变化的重要指标之一,甚至是疾病好转与否的方向标, 其中CRP是感染严重程度的重要指标, 其血浆中水平的高低与病情的危重程度成正比［5］。本研究治疗组16例患者经小剂量肝素联合治疗1周后氧合指数较对照组有明显改善, 且炎性指标CRP也出现了明显的下降(P均＜0.01), 结果与文献报道一致, 提示联合小剂量肝素能有效降低炎症反应水平并改善重症肺炎患者氧合。

APACHEⅡ是Knaus 医生在1985 年提出的, APACHEⅡ为评价危重病患者病情严重程度、比较使用各种方法的治疗效果, 以及对ICU 资源的有效利用提供了一个量化标准,是目前临床上最常用的疾病危重程度评估体系, 可在一定程度上体现危重患者的综合状况和病情严重程度, 预测患者生存率、预后、住院时间和医疗费用等。本研究中小剂量肝素治疗组患者经治疗后APACHEⅡ评分较对照组有明显下降, 提示联合小剂量肝素治疗可降低重症肺炎患者急性期APACHEⅡ评分, 对病情有一定改善作用。

本研究中, 治疗3 d及1周后两组血小板计数、APTT、WBC、FBG等指标对比, 差异均无统计学意义(P均＞0.05)；均未出现严重的出血等不良反应, 提示小剂量肝素联合治疗重症肺炎患者是安全的。本研究两组患者ICU住院时间及总住院时间比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 与文献报道不一致, 尚有待更大样本量研究对比。

［1］ 郭锐, 魏春玲, 祁正庆, 等.婴幼儿重症肺炎合并弥漫性血管内凝血58 例临床分析.中国实用儿科杂志, 1995, 10(3):163-164.

［2］ Lever R, Page CP.Novel drug development opportunities for heparin.Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(2):140-148.

［3］ 梁霞.氨溴索和肝素合用超声雾化吸入佐治小儿重症肺炎疗效观察.中国误诊学杂志, 2007, 7(28):6776-6777.

［4］ 胡皓夫.重症肺炎的抗凝措施及其他治疗.中国实用儿科杂志, 2000, 15(10):592.

［5］ 党艳萍.C反应蛋白和降钙素原在社区获得性肺炎中的应用价值研究.医学综述, 2013, 19(12):2286-2287.

Observation and research of small dose of heparin in combined treatment of severe pneumonia

LIN Mei-rui, CHEN Xiao-hong, LIN Chen.Department of Intensive Medicine, The First Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University, Shantou 515000, China

Objective To investigate the safety and effectiveness of combined treatment by small dose of heparin for severe pneumonia.Methods A total of 32 diagnosed severe pneumonia patients without contraindication for heparin were randomly divided into treatment group and control group, with 16 cases in each group.The treatment group received 200 U/(kg·d) of heparin by fractional subcutaneous or intravenous administration for 7 d.The control group received placebo.Acute physiology and chronic health evaluation (APACHEⅡ score), oxygenation index, blood platelet count, activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen (FBG), white blood count (WBC), and C-reactive protein (CRP) of the two groups were monitored before and after treatment.Their total hospital stay and ICU time were observed.Results After 1 week of treatment, the treatment group had more obviously increased oxygenation index and decreased CRP level than the control group.The differences had statistical significance (all P＜0.01).The treatment group had more decreased APACHE Ⅱscore than the control group, and their difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Combined treatment by small dose of heparin for severe pneumonia can obviously improve oxygenation index and reduce inflammatory mediator level and APACHE Ⅱ score of patients.

Severe pneumonia; Heparin

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.18.008

2015-02-11］

515041 汕头大学医学院第一附属医院重症医学科(林玫瑞 陈晓红), 核医学科(林琛)