白跃飞，周 鹏，刘 举，韩晓丹，皮昌桥，刘 丹，刘九知，于河舟，周 凯

［1.东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027;2.东北制药(沈阳)施德药业有限公司，辽宁沈阳 110026;3.辽宁大学 药学院，辽宁沈阳 110036］

利托那韦(商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美国雅培制药公司研发上市，用作抗病毒药。蛋白酶抑制剂的机理是能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成，阻碍病毒的成熟。蛋白酶抑制剂是上世纪90年代研制出的非常有效的抗病毒药物，它的出现大大延长了艾滋病感染者的寿命［1－2］。

Scheme 1

目前，国内外报道的关于利托那韦的合成路线大同小异。Tien J H等［3］采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，(2S，3S，5S)-5-氨基-2-{N-［(5-噻唑基)-甲氧羰基］氨基}-1，6-二苯基-3-羟基己烷(2)先与氯甲酸异丁酯形成酯类中间体，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后与N-{N-甲基-N-［(2-异丙基-4-噻唑基)甲基］氨基羰基}-L-缬氨酸(1)形成利托那韦。该法操作条件较温和、收率较高，但由于需要价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料成本上考虑，并未满足真正的工业化生产需求;Kempf D等［4］采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然收率较高、后处理较简单，但从成本上考虑，仍不适合工业化要求;靳立人等［5］则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。

车大庆等［6］于 2004 年公布了 DEPBT［3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮］作为缩合剂并用于如下反应:以DEPBT为催化剂，(2S，3S，5S)-2，5-二氨基-1-苯基-6-［4-(吡啶-3-基)苯基］己烷-3-醇与(S)-2-(甲氧基酰胺)-3，3-二甲基丁酸在THF和N，N-二异丙基乙胺中反应，收率仅55%，且产品分离纯化复杂，需要用层析柱分离，不适于工业化生产。到目前为止，暂无以DEPBT为催化剂合成利托那韦的相关报道。

针对已有工艺路线的缺点和不足，本文提出新的合成路线。以DEPBT作为催化剂，三乙胺为缚酸剂，1与2在二氯甲烷中于室温经缩合反应合成了利托那韦(Scheme 1)，收率72.6%，其结构经1H NMR，13C NMR，MS和元素分析确证。

该路线中所采用的催化剂DEPBT价格便宜，收率高，大大降低了生产成本，且产品易于分离纯化，提高了产品纯度和质量。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ARX-300型核磁共振仪(氘代甲醇为溶剂，TMS为内标);Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪;Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析仪。

2按文献［7］方法制备;1，南京克莱森化工有限公司;薄层色谱用硅胶GF254，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

在反应瓶中依次加入1 62.7g(0.2 mol)，2 42.6 g(0.1 mol)，DEPBT 80 mg(0.25 mmol)，NEt3101.19 g(1 mol)和二氯甲烷260 mL，搅拌下于室温反应过夜(TLC检测)。依次用10%氯化钠溶液(2×200 mL)和水(2×200 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥3 h。用0.5 g针剂炭767于40℃ ～50℃进行脱色，搅拌20 min，冷却至室温，过滤，滤液经真空浓缩得油状粗品;加入130 mL乙酸乙酯，于60℃搅拌使其溶解;滴加正己烷130 mL，滴毕，自然冷却至室温，反应24 h。过滤，滤饼用乙酸乙酯/正己烷(2×40 mL，V/V=1/1)洗涤，于55℃真空干燥得白色晶体利托那韦，收率72.6%，m.p.121 ℃ ～122 ℃;1H NMR δ:7.7 ～7.96(m，1H)，7.85(s，1H)，7.07 ～ 7.33(m，11H)，6.85 ～ 6.75(m，1H)，6.17 ～ 6.28(m，1H)，5.22(s，2H)，4.47 ～4.67(m，2H)，4.32 ～4.45(m，1H)，3.98 ～4.10(m，2H)，3.72 ～3.82(m，1H)，3.28 ～3.40(m，1H)，3.02(s，3H)，2.67 ～ 2.92(m，4H)，1.92 ～ 2.08(m，1H)，1.56～1.80(m，2H)，1.37 ～ 1.46(m，6H)，0.84 ～0.96(m，6H);13C NMR δ:176.0，169.8，155.7，153.7，152.4，149.3，139.2，135.8，135.2，126.3，126.0，124.9，124.8，122.9，122.8，111.2，111.1，66.5，57.6，57.5，54.5，52.9，52.8，45.4，37.3，35.7，34.9，30.9，30.0，27.7，19.3，19.2，15.7，14.5;ESI-MS m/z:721{［M+H］+};Anal.calcd for C37H48N6O5S2:C 61.64，H 6.71，N 11.66，found C 60.99，H 6.58，N 11.60。

2 结果与讨论

2.1 工艺优化

为了寻找合成利托那韦的最佳工艺条件，分别考察了催化剂用量、反应溶剂和碱对利托那韦收率的影响。

(1)催化剂用量

1 0.2 mol，其余反应条件同 1.2，考察 DEPBT用量对反应收率的影响，结果见表1。由表1可见，0.25 mmol DEPBT可使反应获得最高收率(72.6%);DEPBT用量过高或过低对收率均产生负面的影响。

(2)溶剂

1 0.2 mol，DEPBT 0.25 mmol，其余反应条件同2.1(1)，考察不同溶剂对反应收率的影响，结果见表2。由表2可见，二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂时，收率分别为72.6%和71.9%，可作为合适的反应溶剂，但是从试剂成本、毒性等方面考虑，二氯甲烷作为反应溶剂比四氢呋喃更理想。

表1 催化剂用量对收率的影响*Table 1 Effect of the catalyst amount on the yield

表2 溶剂对收率的影响*Table 2 Effect of the solvent on the yield

(3)碱

1 0.2 mol，DEPBT 0.25 mmol，二氯甲烷为溶剂，其余反应条件同2.1(1)，考察不同碱作为缚酸剂对反应收率的影响，结果见表3。由表3可见，三乙胺与 N-甲基吗啉为碱时，收率分别为72.6%和70.4%，均可作为反应的缚酸剂，但 N-甲基吗啉的工业价格几乎为三乙胺的两倍，同时采用三乙胺作为缚酸剂的收率要稍高于N-甲基吗啉，因此选择三乙胺为缚酸剂。

表3 碱对收率的影响*Table 3 Effect of the base on the yield

综上所述，合成利托那韦的最佳反应条件为:1 0.2 mol，二氯甲烷为溶剂，DEPBT(0.25 mmol)为催化剂，三乙胺为缚酸剂，于室温反应过夜，收率 72.6%。

该合成方法经济可行、安全环保、收率高、产品易分离纯化，适合大规模生产制备。

［1］李东岳，展鹏，刘新泳.HIV-1衣壳蛋白抑制剂的研究进展［J］.中国药物化学杂志，2011，21(5):397－404.

［2］ 李继贞，高连勋.拉米呋定合成研究进展［J］.合成化学，2001，9(1):21 －26.

［3］Tien J H，Menzia J A，Cooper A J.Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound［P］.US 5 567 823，1996.

［4］Kempf D，Norbeck D，Sham H L.Retroviral protease inhibiting compounds［P］.WO 9 414 436，1994.

［5］靳立人，许志杰，蒋洪平.一种合成利托那韦的方法［P］.CN 1 554 647，2004.

［6］车大庆，朱国良.一种阿扎那韦的制备方法［P］.CN 1 029 111 13，2013.

［7］Haight A R，Stuk T L，Allen M S.Reduction of an enaminone:Synthesis of the diamino alcohol core of ritonavir［J］.Org Proc Res Dev，1999，3(2):94 － 100.