高霞 管庆波

1济南市第三人民医院；2山东省立医院

管庆波 山东省立医院内分泌科副主任，主任医师。山东大学教授，博士生导师。山东省医师协会内分泌科医师分会主任委员，山东省医学会内分泌学分会副主任委员，山东省医师协会内科医师分会副主任委员，山东省内分泌代谢病质量控制中心副主任，山东中西医结合学会糖尿病学专业委员会副主任委员，山东中西医结合学会内分泌学专业委员会委员兼秘书。主持国家自然基金3项，中国中医药局基金、中华医学会国际交流基金各1项，山东省自然基金、卫生厅课题、中医药局课题等多项。获卫生部三等奖1项，山东科技进步奖、山东医学科技奖、院级科技进步奖等多项。发表论文100余篇，SCI收录26篇。副主编专业书籍4部，参编8部

糖尿病认知功能障碍是一个笼统概念，目前尚无明确定义。1965年Nielsen[1]观察16例糖尿病患者脑组织尸检标本发现，脑膜广泛纤维化，神经元丢失以及轴突变性，从而提出“糖尿病脑病”的概念。糖尿病认知功能障碍曾被认为属于血管性认知障碍、阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease，AD)或者独立的一个类型等。随着对糖尿病认知功能障碍研究的深入，目前将其分为两类，一类是糖尿病合并认知功能障碍，指糖尿病合并脑血管并发症(中风、脑梗死等)引起的认知功能损害，归属为血管性认知障碍；另一类是糖尿病认知功能障碍，通常指糖尿病本身代谢紊乱和微血管病变所致的大脑功能异常，往往无明确脑血管疾病的临床和(或)影像学表现，近似AD[2]，多为轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)。

WHO对1980～2009年全球各地区147个人群痴呆患病率研究进行了一项Meta分析[3]，结果发现，60岁及以上人群标化患病率最高为拉丁美洲，达8.49%；最低为东亚，为4.19%。中国人群痴呆发病率和患病率(65岁以上的人群为4.8%)，与西方国家具有可比性[2]。许多研究显示，2型糖尿病患者存在认知功能障碍，主要表现在近记忆力减退、思维能力低下、运动协调性下降和情绪障碍。糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素，其发生痴呆的风险是非糖尿病患者的1.8倍[4]。

影响糖尿病患者认知功能因素众多，目前已知的包括一般因素、血糖及糖尿病合并症。

一般因素对认知功能的影响

1. 年龄

国内外多数研究显示，年龄因素对MCI的发病有重要影响。Frisoni等[5]调查显示，75岁组MCI患病率为13.8%，80岁组为14.2%，85岁以上则高达20%。张军鹏等[6]对上海地区3176名55岁以上老年人调查显示，55～70岁人群认知功能障碍发生率为3.49%，而70岁以上人群发病率高于10%，显著高于前者。认知功能障碍的发病率随年龄的增长而上升，其机制可能是随年龄增长，脑细胞磷脂膜的结构遭到破坏，线粒体DNA突变积累，促凋亡因子释放到胞质等。除此之外，增龄容易造成神经细胞萎缩，神经系统功能下降，影响神经元属性和神经网络的活动，从而导致老年人记忆等认知功能的下降。

2. 性别

性别与MCI的关系报道不一。有研究显示MCI的发病未见显著的性别差异。但Michelle等[7]研究显示女性更易出现MCI的问题，有研究显示女性老年痴呆的发病率明显高于男性。这可能与女性心理活动丰富，情绪波动大，较易感受负性情绪有关。同时，妇女在更年期以后，雌激素水平大幅度下降，海马区葡萄糖代谢明显降低，海马区神经元丢失，容易造成认知功能问题。

3. 文化程度

研究表明[8]，受教育程度对MCI的发生发展有重要影响，低教育程度多表现出更高的痴呆风险。

4. 生活习惯

多数学者认为吸烟和过量饮酒能导致认知功能的下降。研究[9]显示，吸烟是痴呆和认知功能下降的一个危险因素。与从未吸烟的人相比，长期吸烟者认知功能下降的发生率高达40%～80%，尤其对中年吸烟者。

糖尿病对认知功能的影响

1. 高血糖

多项研究发现，高血糖会损伤认知功能。高血糖能直接造成脑神经元损害，并影响一些神经递质的表达，从而导致脑结构破坏及脑功能的改变。ACCORD[10]研究结果显示认知功能降低和糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平相关。Greenwood等[11]的动物实验发现，糖尿病大鼠在发病早期第6周时即出现学习和记忆能力降低， 第12周时出现显著认知功能障碍。电镜下观察，海马和颞叶的超微结构均出现了变化。但在发病第6、12周时均未观察到毛细血管基底膜增厚、管腔狭窄等病变。表明糖尿病引起的认知障碍最初不是由于血管病变所致，而是高血糖等代谢因素起了重要作用。

2. 血糖波动

血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态。研究发现，血糖波动与认知功能显著相关[12]。正常人血糖波动为(1.3±0.5)mmol/L；糖尿病患者糖代谢紊乱，血糖波动的次数与幅度增加，血糖波动可达(5.7±1.6)mmol/L。Rizzo等研究发现，血糖波动幅度(Mean amplimde of glycemic excursions，MAGE)与认知功能的损害密切相关，而且是独立于HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)的影响因素。章晓燕等[13]研究亦发现，血糖波动可影响老年2型糖尿病患者的认知功能，血糖波动较大的患者认知功能较差，可能导致总体认知功能及执行功能下降。

3. 餐后高血糖

餐后血糖急剧上升，大脑神经细胞处于高水平的血糖环境中，使大脑对信息的认识、加工、整合等过程发生障碍，导致学习记忆能力受损。Seaquist等[14]研究指出，血糖的急速上升与2型糖尿病患者记忆力下降相关。因此，餐后2h血糖控制达标可以减少高血糖对脑细胞的损害，对认知功能起到一定的保护作用。Abbatecola等[15]发现，餐后血糖变异系数(coefficient of variation of postprandial glucose，CV-PPG)与大脑认知能力以及执行能力和注意能力密切相关。进一步应用瑞格列奈降低餐后血糖波动，结果发现瑞格列奈有益于延缓认知能力减退。

4. 低血糖

糖尿病患者长期使用降糖药物，低血糖状态也时有发生。多项研究发现，低血糖可引起2型糖尿病患者性格、和行为异常，并逐渐发展到认知障碍，直至痴呆。Langan等发现，有5次以上严重低血糖发作的患者，智力明显下降，反应时间出现延迟。Wredling等发现，当血糖浓度下降到2.2mmol/L以下时，联想记忆和学习技能、选择性和持久性注意力等最敏感的认知功能均下降。其机制在于脑组织所需90%以上的能量来自于葡萄糖氧化，不同部位的脑组织和脑细胞对血糖敏感程度不一，认知功能区域对血糖浓度变化较为敏感，海马部位尤其明显。低血糖会造成位于大脑皮层、纹状体和海马等部位的神经元坏死，最终可出现海马萎缩。

5. 糖尿病病程

糖尿病病程越长，各种并发症的可能性越大。研究发现，糖尿病病程与患者的基线认知功能障碍和认知功能下降程度均呈正相关，病程15年以上的2型糖尿病患者发生认知障碍的危险性显著增加[16]。卢正红等也发现，随着糖尿病病程的延长，2型糖尿病患者在图片记忆及图形辨别能力等方面均有不同程度减退。

6. 糖尿病急性并发症

糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷也可以导致急性大脑功能紊乱。除继发的脑水肿外，多种因素如血浆高渗透压、酸中毒、酮症、缺氧及电解质紊乱等均可直接影响神经传导速度及神经递质受体的功能，导致认知功能障碍，在老年人群中尤为突出。

糖尿病合并症对认知功能的影响

2型糖尿病患者常合并高血压、血脂异常、冠心病等疾病。高血压是血管性痴呆和AD公认的最重要的危险因素。有研究报道，血脂异常与2型糖尿病患者的认知功能有关，特别是与学习和记忆力减退有关。总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平增高与动脉粥样硬化及认知功能障碍呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇则呈负相关[17]。

糖尿病认知障碍的发病机制

糖尿病患者合并认知功能障碍的机制，目前还存在很大争议。研究人员提出了很多假说，但都不能有效地解释所有的病例。显然，并非单一因素参与了糖尿病认知功能障碍。目前主要有以下几种说法：

1. 血管因素

糖尿病微血管病变造成的毛细血管内皮细胞损伤，基底膜增厚等改变，引起脑组织血流灌注减少，导致大脑缺氧性损伤和能量不足，从而使大脑对信息的收集、认识、整理等过程发生障碍，导致认知功能障碍。此外，高血糖还会造成血-脑屏障结构和功能改变，影响脑组织必需营养物质的转运，从而影响认知功能。

2. 糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGEs)

AGE是蛋白质或脂类经非酶糖基化一系列化学反应生成的产物，最终生成的是不具反应活性的AGEs。AGEs具有直接细胞毒性，可促进神经元凋亡。而高血糖可导致AGEs在脑内聚集，同时产生氧化应激反应，引起中枢神经组织损伤[18]。AGEs不仅会引起糖尿病血管并发症的发生，而且会使脑内蛋白质被糖基化修饰，发生功能改变，造成认知功能障碍和机体老化的相关性改变[19]。

3. 胰岛素作用障碍

胰岛素受体在整个大脑神经元和神经胶质细胞中广泛分布表达，尤其是在大脑皮质、海马、下丘脑、嗅核中更为多见。目前认为胰岛素不足和作用不足是影响认知功能障碍发生的始动因素。另外胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在抗脑细胞损伤修复中发挥着重要作用。研究发现，认知功能障碍患者大脑常伴胰岛素、胰岛素受体底物((insulin receptor substrate，IRS)、IGF-1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)和营养因子的减少。Talbot等[20]发现，严重认知功能障碍患者体内，上述物质表达均明显减少，提示认知功能损害患者大脑中存在IGF-1信号传导异常。

4. 神经递质的变化

胆碱能系统被认为与学习、记忆和情绪行为有关。有研究发现，2型糖尿病小鼠12周时，皮质和海马中乙酰胆碱酯酶活性增强，即胆碱能系统的活性下降。胆碱能神经系统功能受损，乙酰胆碱合成和释放减少，导致认知功能下降。

5. 自由基产生过多与清除障碍

糖尿病患者体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统和促氧化系统失衡，对自由基清除发生障碍[21]，使电子传递链发生障碍，ATP的合成减少，细胞内K+浓度降低，引起Na+、Ca2+内流，导致细胞水肿、K+-ATP通道关闭，细胞功能障碍甚至死亡。此外自由基还破坏细胞的DNA及RNA的结构与功能。

6. 炎性介质

糖尿病患者体内炎症标志物，包括C-反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和纤溶酶原激活剂抑制因子-1(plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1)升高。高血糖引起大鼠海马组织TNF-α、白介素-1(interleukin-1，IL-l)含量增加、NF-kB表达上调，导致糖尿病大鼠认知功能障碍[22]。

7. 其他因素

也有学者发现当肾上腺皮质酮水平维持在生理水平时，大鼠和小鼠出现的海马突触可塑性缺陷可以修复，这说明糖皮质激素在神经形成和突触可塑性中发生异常会导致认知功能障碍；Galea等[23]指出雌激素可以增加葡萄糖的转运和代谢，提高脑基底区内胆碱乙酰基转移酶的水平，增强大脑皮质血液供应，维持突触功能等作用，从而影响认知功能。

治疗对认知功能的影响

1. 运动

运动可以降低糖尿病大鼠的血糖，但运动所致的认知功能改善不完全与血糖降低有关。研究发现，适当时间和强度的运动可调节脑内免疫机制，保护血-脑屏障的完整性，减少纤维连接蛋白(fibronectin，FN)及炎性分子等对脑的损害，从而发挥对脑组织的保护作用[24]。

2. 口服降糖药

2.1 二甲双胍 二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药，但它对认知功能的预后可能会有影响，Eileen[25]指出服用二甲双胍与脑功能受损有关，补充B12可减轻二甲双胍相关性维生素缺乏。但也有研究表明，二甲双胍可以保护大脑免受神经退化，减少帕金森氏症的风险，它可以被考虑作为痴呆症预防的相关疗法[26]。

2.2 吡格列酮 Abbatecola等发现，2型糖尿病患者通过增加胰岛素敏感性治疗后，记忆力明显改善，表明改善胰岛素敏感性对认知功能障碍有保护性作用。其机制可能为通过增加PPARγ表达，增强中枢ChAT活性，增加IGF-I表达，同时吡格列酮通过PPARγ对AGESRAGE通路产生抑制作用，继而改善认知功能。

2.3 胰岛素 管庆波等[27]发现，糖尿病大鼠海马内生长抑素下降，且与认知功能障碍相关，给予胰岛素治疗后，生长抑素水平恢复正常，认知功能恢复。Cooray等[28]在2型糖尿病患者中分别采取胰岛素常规治疗、强化治疗，2个月后发现，胰岛素能够明显改善认知功能，而且强化治疗能够进一步改善常规治疗不能改善的认知功能。

虽然针对糖尿病合并认知功能障碍已经开展了大量的研究，但目前仍然存在很多问题尚不清楚，糖尿病及其病因所引发的内分泌紊乱、代谢障碍、炎症及其氧化应激等众多病理过程的因果关系及其相互联系错综复杂。尽管如此，早期有效地控制血糖，及时合理应用胰岛素，控制血压、血脂，以及针对病理过程进行干预，对延缓2型糖尿病患者认知功能障碍的病情进展仍能起到重要的作用。

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