黄文权 陈俏洁 彭琳 谢广超 李琼 郭卫 凌亚兴 王志海何国林 黄云平

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是常见的脑卒中类型，占首次卒中的10%~15%，起病急，病情变化快，致残致死率高。脑出血患者80%~90%在发病后或病程中出现发热，体温越高，卒中预后越差，卒中后发热与致残率和病死率增高关系密切[1]。卒中的神经损伤及预后与体温改变有关，发热与卒中后不良预后密切相关[1-2]。但发热原因很多，急性脑卒中患者可因肺部、泌尿系感染及压疮、导管相关性感染等导致细菌感染性发热，也可因颅内高压致中枢性发热、脱水热、出血后吸收热、病毒感染、再出血、疼痛等多种原因出现非细菌感染性发热，往往难以鉴别[3]。对于不同原因导致的脑出血发热的治疗方案截然不同，感染并不是导致临床上炎症表现的唯一原因，早期鉴别诊断发热原因对临床用药至关重要。血清降钙素原（procalcitonin，PCT）作为全身细菌感染的重要标志物，能特异性区分细菌感染和其他原因导致的炎症反应，已被广泛应用于各种感染性疾病的早期诊治，对临床合理使用抗菌药具有重要指导意义[4-7]。本研究探讨动态监测血清PCT值变化对指导脑出血患者发热抗感染治疗的作用，以期为临床合理使用抗菌药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月-2015年1月本院脑系疾病诊疗中心收治的脑出血伴发热患者68例，其中男40例，女28例；年龄32~90岁，平均（68.47±15.17）岁，采用随机数字表法分为PCT指导治疗组（PCT组）及常规治疗组（对照组），各34例。诊断均符合中华医学会全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[8]，均经头颅CT或核磁共振确诊。在发病后72 h内入院，入院后体温均在37.5 ℃以上，平均（38.1±0.5）℃，美国国家卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale Score，NIHSS）评分均≥5分。出血部位：丘脑13例，基底节区31例，脑叶13例，脑室7例，脑干3例，小脑1例。排除标准：（1）患者24 h内出院或死亡；（2）既往有脑卒中史；（3）近2周有感染、外伤或手术并发慢性炎症和使用抗菌药者；（4）合并严重的心、肺、肝、肾疾病，免疫功能障碍、恶性肿瘤、妊娠或哺乳期、精神病患者。两组年龄、性别、病程、体温、NIHSS评分及出血部位等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 发热当天除做血常规、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、细菌培养、红细胞沉降率及胸部X线等检查外均常规作血清PCT检测。抗感染治疗的第1、3、4、7 天检测PCT值。在进行脑出血常规和支持治疗措施的基础上，PCT组医师与药师根据血清PCT水平变化共同制订抗感染治疗方案、决定抗菌药的使用，PCT<0.25 μg/L时，停用抗菌药治疗[9]。对照组抗菌药的使用则由临床医生根据患者病情变化情况、常规实验室检查及抗菌药物使用指南确定抗菌药的治疗，不参考PCT值[10]。

1.2.2 检测方法 PCT值测定：采用双抗夹心免疫荧光快速半定量法（PCT-Q胶体金法），德国柏林BRAHMS Diagnostica公司生产的PCT-Q检测试剂卡定量检测。

1.3 观察指标 观察PCT组患者随着治疗进程PCT水平的动态变化情况，记录比较两组患者抗菌药的使用比例、费用、金额比例及强度（AUD），住院费用以及治疗后28 d病死率。用药频度（defined daily dose，DDDs）=药品消耗总量/相应的DDD，抗菌药使用强度（antimicrobial use density，AUD）为每日每百张床位所消耗抗菌药物DDD数。DDD值依照“卫生部抗菌药物临床应用监测网抗菌药物分类及规定日剂量”（2011年8月）的相关数据，结合《新编药物学》 （第16版）和药品说明书推荐的剂量确定[11]。DDDs值越大，药物使用频率越高。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血清PCT水平动态变化 治疗前PCT组血清PCT为（24.53±13.24）μg/L，抗感染治疗后24 h，3、4、7、28 d 分别为（17.42±4.51）、（13.43±3.51）、（6.56±3.24）、（1.45±0.63）和（0.44±0.12）μg/L。血清PCT水平随着抗菌药的使用而逐渐下降，在抗感染治疗7 d后PCT值明显低于治疗前（t=3.65，P<0.05）。

2.2 两组患者抗菌药物使用的各项指标比较 PCT组抗菌药的使用比例、使用强度（AUD）、使用金额比例及抗菌药费用均低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者住院费用、治疗后28 d病死率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者抗菌药使用各项指标比较

3 讨论

PCT是含有116个氨基酸序列的降钙素前体，无激素活性，相对分子质量约为13 KD的可溶性糖蛋白，室温下PCT体内外稳定性好，易于检测。健康人体中或不存在细菌感染时PCT基因被选择性抑制，在血浆中水平极低（<0.1 μg/L），当有细菌感染且存有全身症状时，诱导全身各种组织细胞连续释放PCT，升高梯度显著，甚至可以高达100 μg/L[12]。细菌内毒素和促炎性细胞因子是PCT产生的强大刺激因子[7]。PCT水平随着细菌感染进展或控制将持续在高水平或逐渐下降。PCT在全身系统性感染早期2~3 h即可检测到，6~12 h急剧飙升，24~48 h达高峰，感染控制后72 h开始清除，并随着炎症的控制和病情的缓解而降至正常值；当PCT值<0.25 μg/L时，细菌感染基本消失，建议不再使用抗菌药治疗；当PCT值在0.25~0.50 μg/L范围内可判别为细菌感染，建议使用抗菌药治疗；当PCT值>0.50 μg/L时，确定存在严重细菌感染，建议加强抗菌药的治疗[9]。PCT的释放动力学特点：血浆清除半衰期24 h，特异性强，随着感染控制逐渐下降，为PCT水平变化反应感染控制情况提供了理论基础，在鉴别全身性细菌感染和非细菌感染，评估感染严重程度及指导抗菌药的使用有显著临床意义[6]。PCT动态值作为早期快速诊断细菌感染的一项可靠指标，在微生物学培养结果未出之前，特别是在早期疗效评估（48~72 h）中作用显著，可为临床抗感染治疗提供依据，确定治疗方向，减少临床不必要的抗菌药使用。

PCT浓度与细菌感染的严重程度及细菌载量相关[13]。PCT作为重要的全身炎症反应细菌感染的标志物，在判断细菌与非细菌感染性发热中意义显著[14]。起始恰当的抗感染治疗和早期疗效评估后的方案调整是提高疗效的关键。医师和临床药师根据PCT血清动力学变化确定抗菌药的选择与否、选择时机以及抗感染疗程。本研究结果显示，脑出血发热的抗感染治疗中血清PCT动态变化与临床治疗效果关系密切，治疗有效时PCT水平明显下降，能及时反映感染的临床过程及抗感染的有效性。临床中，当开始抗菌治疗的72 h内每天较前一天PCT下降30%以上，认为治疗方案有效，可继续使用原抗感染治疗方案，反之应结合临床情况调整治疗计划[9]。当PCT每日减半量或下降至起始水平的80%~90%时（比峰值下降80%以上），停止使用抗菌药；如PCT无变化或下降幅度<30%，提示抗菌治疗有误，需更改抗菌药[15]。由表1可知在7 d的抗菌药治疗中，PCT水平随时间逐渐下降，72 h PCT的变化即显示差异，为（24.53±13.24）比（13.43±3.51）μg/L（t=-2.376，P=0.009），且在治疗第4 d PCT值较治疗前下降73%。提示脑出血发热在经抗菌药治疗3~4 d后，特别在72 h这一早期疗效评估关键时间，根据PCT水平动态变化即能预测抗感染的治疗效果，以及时指导优化抗菌药治疗方案调整，对更换抗菌药、减少不必要的抗菌药暴露率、延缓细菌耐药菌株的产生具有指导意义。PCT水平检测是鉴别感染发热原因的快速可靠指标[6]，可早期预测抗菌药治疗反应，指导抗菌药的早期合理应用，对改善脑出血发热患者的预后，提高生存率有重要作用。

表2显示，以PCT浓度水平变化作为指导脑出血发热抗菌药应用的有效指标，PCT组患者抗菌药用药指标优于对照组，提示利用PCT动态值干预抗菌药的使用，能有效减少脑出血发热抗菌药的使用率、临床用量，降低抗感染治疗费用、抗菌药金额比例。动态监测PCT水平变化，及时评估抗菌药疗效，以指导临床抗菌药的选择和抗菌药的使用持续时间[16]，能减少广谱抗菌药物的过度使用，防止细菌耐药，减少抗菌药相关附加损害，有助于临床医师和药师优化抗菌药治疗计划，促进临床合理使用抗菌药。动态PCT监测指导优化脑出血发热抗感染治疗策略，具有很好的操作性及可行性。使用PCT动态水平指导抗菌药的合理应用的抗菌治疗管理策略，可安全地减少抗菌药的使用，加强抗菌药管理力度，指导医师有效地应用PCT[17]。

本研究表明，动态监测PCT水平变化作为快速可靠优化抗菌药应用的指标，可有效指导脑出血发热早期进行抗菌药的治疗，有助于医师和临床药师研究判断抗菌药治疗方向及使用效果，及时设计抗感染治疗方案、确定抗菌药的使用及合理抗感染疗程。参照PCT水平动态变化指导优化抗菌药治疗管理策略，在抗菌药过度应用现状下具有重要的临床意义和公共卫生意义。引起脑出血发热的原因多种多样，其体温增高的形式及伴随症状多变，临床医师及药师对于PCT临床价值的判定，仍需与患者临床信息、抗感染治疗反应、血象、影像学、病原学检查等相结合综合分析评定。

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