董茜妍，赵跃萍，梁园园，旷劲松，侯雨衫

(1.沈阳市第四人民医院内分泌科，辽宁 沈阳 110031；2.武警辽宁省总队医院内分泌科，辽宁 沈阳 110034)

阿格列汀联合二甲双胍对糖耐量减低患者血浆C-反应蛋白和血脂水平的影响

董茜妍1，赵跃萍2，梁园园2，旷劲松1，侯雨衫2

(1.沈阳市第四人民医院内分泌科，辽宁 沈阳 110031；2.武警辽宁省总队医院内分泌科，辽宁 沈阳 110034)

目的 研究糖耐量减低(IGT)患者经阿格列汀与二甲双胍干预治疗前后血清C-反应蛋白(CRP)与血脂浓度的变化。方法选取2014年4月至2015年4月在我院门诊首次确诊为IGT患者54例，按照数字表法及患者入组的先后顺序随机分为阿格列汀治疗组(A组)、二甲双胍治疗组(M组)、阿格列汀与二甲双胍联合治疗组(AM组)，每组均为18例，三组患者均制定个性化的生活与运动计划。观察三组患者治疗前及治疗24周后的血清CRP及血脂浓度变化情况。结果三组患者治疗24周后血清CRP、总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)均较治疗前明显降低，而高密度脂蛋白(HDL-C)较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗24周后A组与M组患者的血清TC、TG、HDL-C、FPG水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，但其血清TC、TG、FPG浓度均高于AM组，血清HDL-C浓度均低于M组血清CRP浓度又均高于AM组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论阿格列汀与二甲双胍均能降低IGT患者血脂浓度与缓解血清炎症反应，且两者联合效果更好。

糖耐量异常；阿格列汀；二甲双胍；C-反应蛋白；血脂；空腹血糖

糖耐量减低(Impaired glucose tolerance，IGT)是糖尿病和糖耐量正常之间过渡异常代谢状态，是进展为糖尿病发病的前期阶段，进入此阶段后糖尿病发病率逐渐升高，循环系统疾病发生率也显著升高[1]。IGF的防治是糖尿病三级预防之一，但目前关于治疗IGT是否需要使用药物仍存在较大的争议。D-二聚体与C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)在糖代谢紊乱、心脑血管疾病患者血清中均升高[2]。IGT患者血清中胰岛素受到抑制，因此其抑制脂肪分解的能力有所降低，进一步导致血清中总胆固醇(Total cholesterol，TC)、总甘油三酯(Total triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)浓度升高，而高密度脂蛋白(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)浓度降低[3]。

阿格列汀作为一种新型口服降糖药物，2006年首先在日本上市，2014年在我国批准上市后越来越受到广大医务工作者的重视，它是一种新型二肽基肽酶-4(Dipeptydil-peptidase-4，DPP-4)抑制剂[4]，该类药中的西格列汀已经被证实可应用于IGT治疗，且该药物有防止IGT进展为2型糖尿病(Type 2 diabetic mellitus，T2DM)的作用[5]。二甲双胍为双胍类口服降糖药，使用历史悠久，对其研究较深入，它能增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制葡糖糖经肠道吸收入血，该药不仅能控制血糖，还有很强的降脂活性，适用于肥胖型糖尿病患者的治疗[6]。由于阿格列汀在我国应用时间较短，对其研究较少，因此本研究选用阿格列汀与二甲双胍联合治疗IGT患者，并比较治疗前后血清CRP、血脂浓度的变化，进一步探索其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年4月至2015年4月在我院门诊首次确诊为IGT患者54例。IGT诊断标准[7]：空腹血糖≥6.1 mmol/L，而＜7.0 mmol/L，75 g葡萄糖耐量实验，口服后2 h≥7.8 mmol/L，而＜11.1 mmol/L。所有入选者均排除以下合并疾病：①甲亢、各种类型的糖尿病、痛风、高血压、急慢性胰腺炎以及严重肝肾疾病、血液系统疾病、心肺功能不全者、服用影响碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢的药物；②3个月内经过外科手术或严重创伤；③使用免疫抑制剂及大剂量解热镇痛药物：如抗排次反应药物、非甾体抗炎药、类固醇激素及鸦片类药物等；④急性感染、恶性肿瘤、脑血管病等疾病。本研究经我院伦理委员会审查并批准。

按照数字表法及患者入组的先后顺序随机分为阿格列汀治疗组(A组)、二甲双胍组(M组)、阿格列汀与二甲双胍联合治疗组(AM组)，每组各18例。三组患者在性别、年龄、体重指数、血清血脂浓度、空腹血糖等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

1.2 治疗方法 将54例IGT患者依据其具体情况制定个性化的生活及运动方案，医务人员每2周随访监督患者的执行情况1次。在此基础上阿格列汀治疗组给予阿格列汀25 mg，qd，po，二甲双胍组给予二甲双胍500 mg，bid，po，阿格列汀与二甲双胍联合治疗组给予阿格列汀25 mg，qd，po+二甲双胍500 mg，bid，po。三组患者实验期间每周电话随访1次，每2～4周门诊随访1次。连续治疗24周后抽取静脉血5 ml(抽血前禁食水10 h)。 阿格列汀为日本武田药品工业株式会社大阪工厂提供、商品名：尼欣那、规格：25 mg/片、批号：H20130548；二甲双胍美国百时美施贵宝公司产品，500 mg/粒、商品名：格华止、批号：132189G。

表1 三组患者治疗前临床资料比较[例(%)，n=18]

1.3 观察指标与检测方法 观察三组患者治疗前及治疗24周后的血清TC、TG、HDL-C、CRP的浓度。抽取的静脉血保存于10 ml的玻璃试管内，放于高速离心机离心5 min后用微量移液器将抽取上层血清1 ml，随后将血清放入容积为1.5 ml的离心管中，将离心管立即放于-30℃冰箱中冷冻保存，检测时按试剂盒说明分别检测血清TC、TG、HDL-C、CRP的浓度，检测结果以均数±标准差(±s)表示，所取标本均在1周内测定。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前及治疗24周后的血清CRP和血脂浓度比较 三组IGT患者治疗24周后血清CRP较治疗前有所降低，治疗24周后A组血清CRP浓度高于M组，A组与M组血清CRP浓度均高于AM组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。三组IGT患者治疗24周后血清TC、TG、LDL-C均较治疗前有所降低，HDL-C较治疗前有所升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗24周后A组与M组血清TC、TG、LDL-C、HDL-C浓度比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，但该两组患者的血清TC、TG、LDL-C浓度均高于AM组，血清HDL-C浓度均低于AM组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 三组患者治疗前及治疗24周后血清CRP、血脂浓度比较(±s，n=18)

表2 三组患者治疗前及治疗24周后血清CRP、血脂浓度比较(±s，n=18)

注：组内比较：治疗后与治疗前比较，aP＜0.05；治疗前组间比较：与A组治疗前比较，bP＜0.05；与M组治疗前比较，cP＜0.05；治疗后组间比较：与A组治疗后比较，dP＜0.05；与M组治疗后比较，eP＜0.05。

组别治疗前治疗后CRP(mg/L) 4.29±0.52a4.21±0.34a3.73±0.31ade57.435 0.021 A组M组AM组F值P值TC(mmol/L) 4.37±0.35 4.38±0.42 4.31±0.52bc4.623 0.379 TG(mmol/L) 2.15±0.17 2.09±0.21 2.08±0.22bc6.634 0.263 HDL-C(mmol/L) 1.37±0.21 1.36±0.22 1.35±0.21bc2.734 0.132 CRP(mg/L) 4.45±0.63 4.32±0.54 4.36±0.52bc7.348 0.125 TC(mmol/L) 4.13±0.21a4.15±0.17a3.82±0.32ade23.543 0.033 TG(mmol/L) 2.02±0.11a2.01±0.14a1.83±0.16ade43.451 0.022 HDL-C(mmol/L) 1.46±0.15a1.56±0.17a1.87±0.22ade35.673 0.018

2.2 三组患者治疗前后的血清FBG浓度比较 三组患者治疗前FBG比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后A组FBG高于M组，A组与M组FBG均高于AM组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 治疗前后三组患者血清FBG浓度比较(±s，n=18)

表3 治疗前后三组患者血清FBG浓度比较(±s，n=18)

注：组内比较：治疗后与治疗前比较，aP＜0.05；治疗前组间比较：与A组治疗前比较，bP＜0.05；与M组治疗前比较，cP＜0.05；治疗后组间比较：与A组治疗后比较，dP＜0.05；与M组治疗后比较，eP＜0.05。

组别t/χ2值P值A组M组AM组F值P值治疗前FBG(mmol/L) 6.38±0.71 6.41±0.66 6.43±0.78bc6.451 0.263治疗后FBG(mmol/L) 6.12±0.66a 5.98±0.43a 5.72±0.65ade13.764 0.031 28.832 34.631 44.934 0.011 0.023 0.008

3 讨论

IGT是T2DM的重要进展过程，危害性主要表现在两个方面：一是IGT逐渐发展为2型糖尿病，高糖状态的糖毒性大大损伤胰岛β细胞，约60%以上的IGT患者5年后转变为T2DM；二是IGT的高糖状态引起炎症反应损伤血管内皮细胞导致循环系统疾病[7]。IGT患者空腹血糖略微升高或甚至基本正常[1]，而餐后血糖升高为主要临床表现。餐后血糖的升高诱导的高糖状态可进一步促进氧化应激反应，造成血管内皮炎症反应，引起血管内皮纤维化与弹性降低，长时间炎性因子浸润会导致血管粥样变性[8]。CRP在临床中作为一种非特异性炎性标记物，可很好的反应机体的炎症反应状态。IGT患者存在胰岛素抵抗(IR)，IR可引起氧化应激、血管炎症反应、内皮细胞功能障碍等一系列变化，可能是导致IGT患者CRP升高的机制。IR可导致一系列心血管疾病发生[9]，因此治疗糖尿病不能只关注血糖数值本身的变化，在注重控制血糖的同时还需严格控制体重与血脂，改善胰岛素抵抗。

阿格列汀作为一种新型DPP-4抑制剂有很好的控制血糖、调节血脂等功效[10]。本实验单独经阿格列汀治疗的18例IGT患者，血脂及CRP浓度均低于治疗前，说明DPP-4抑制剂能降低IGT患者的血脂水平与炎性反应。外源性补充DPP-4抑制剂能抑制GLP-1的降解，可使血清中GLP-1半衰期延长、浓度升高，充分发挥其降低血糖与纠正血脂紊乱的功效[5]。二甲双胍是目前唯一证实有降低2型糖尿病患者心血管并发症的降糖药物，研究证实，接受二甲双胍强化治疗的患者在降低42%的糖尿病相关死亡风险的同时，可以降低39%的心肌梗死风险和41%的卒中风险，具有心血管保护作用[6]。本实验单独经二甲双胍治疗的18例IGT患者血脂及CRP浓度均低于治疗前，与以往实验结果相同[11]。治疗后A组与M组血清TC、TG、HDL-C浓度比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而降低FPG方面二甲双胍强于阿格列汀(P＜0.05)。此外阿格列汀与二甲双胍联合治疗后血清TG、TC、CRP的浓度均低于治疗前(P＜0.05)，且低于单独使用这两种药物的组，与周鹏等[12]研究西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的结果相同。

DPP-4抑制剂与二甲双胍均有降低血糖，同时具有改善IR及保护胰岛β细胞功能的作用。而阿格列汀是目前所有上市DPP-4抑制剂中半衰期最长的一种[12-13]，降低血脂与血清炎性因子可预防IGT人群的糖尿病相关并发症的发生。本实验进一步证实了阿格列汀与二甲双胍均能很好的降低血清血脂与CRP浓度，且两者联合应用效果更好。而血清CRP浓度与血脂浓度之间是否存在一定的相关性还需要进一步研究，以利于更好的指导临床工作。

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Effect of alogliptin combined with metformin on serum C-reactive protein and lipid levels in patients with impaired glucose tolerance.

DONG Qian-yan1,ZHAO Yue-ping2,LIANG Yuan-yuan2,KUANG Jin-song1, HOU Yu-shan2.1.Department of Endocrinology,the Fourth People's Hospital of Shenyang,Shenyang 110031, Liaoning,CHINA;2.Department of Endocrinology,Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Shenyang 110034,Liaoning,CHINA

Objective To observe the changes of serum C-reactive protein(CRP)and lipid levels in patients with impaired glucose tolerance(IGT)after treatment with alogliptin and the metformin simultaneously.MethodsFifty-four patients diagnosed as IGT in our hospital from April 2014 to April 2015 were randomly divided into three groups,alogliptin group(group A),metformin group(group M),alogliptin combined with metformin group(group AM),with 18 patients in each group.All the patients received personalized life and exercise intervention.The changes of CRP and lipid levels were observed before treatment and 24 weeks after treatment.ResultsCompared with before treatment,the CRP,total cholesterol(TC),total triglyceride(TG)and fasting plasma glucose(FPG)levels 24 weeks after treatment in the three groups significantly decreased(P＜0.05),and the HDL-C level significantly increased(P＜0.05).There's no statistically significant difference on TC,TG,HDL-C,FPG levels between group A and group M(P＞0.05).The TC, TG,FPG levels in group A and group M were significantly higher than group AM(P＜0.05),and the HDL-C level was significantly lower(P＜0.05).As to the CRP level,group A was significantly higher than group M(P＜0.05),which was significantly higher than group AM(P＜0.05).ConclusionAlogliptin or metformin can decrease the lipid levels and relieve the inflammatory reaction in IGT patients,and the effect is even better after using them simultaneously.

Impaired glucose tolerance(IGT);Alogliptin;Metformin;C-reactive protein(CRP);Lipid;Fasting blood glucose

R589.1

A

1003—6350(2015)24—3601—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1302

2015-05-22)

辽宁省沈阳市科技计划项目基金(编号：F11-262-9-25)

旷劲松。E-mail：kjs_1965@163.com