王转锁，吴月平，宋钦华

（海南医学院附属医院内分泌科，海南 海口 570102）

甲状腺功能亢进症患者骨代谢指标的变化

王转锁，吴月平，宋钦华

（海南医学院附属医院内分泌科，海南 海口 570102）

目的 观察甲状腺功能亢进症患者血钙、血磷、血碱性磷酸酶(ALP)、血甲状旁腺激素(PTH)和血25羟维生素D[25(OH)D]水平变化及其在骨代谢中的作用。方法选取109例初发或复发的甲状腺功能亢进症患者作为甲亢组，91例正常健康人群为对照组，采用电化学发光法测定其血浆25(OH)D和PTH，生化法测定血钙、血磷、血ALP。结果与对照组比较，甲亢组血钙、血磷、血ALP、血浆25(OH)D水平升高，血浆PTH降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。甲亢组中，维生素D缺乏30例(27.5%)，不足37例(33.9%)，充足42例(38.5%)；对照组中，维生素D缺乏54例(59.3%)，不足31例(34.1%)，充足6例(6.6%)。Spearman相关分析显示，甲亢组血浆25(OH)D与血浆PTH呈负相关(r=-0.323，P=0.001)。结论甲亢骨转换加速；甲亢患者血25(OH)D水平升高，可能与高血钙、血PTH降低及高血磷导致1-α-羟化酶活性降低有关；维生素D缺乏在甲亢骨代谢中的作用不大。

甲状腺功能亢进症；甲状旁腺激素；25羟维生素D

甲状腺功能亢进症(甲亢)是一种内分泌常见病，影响全身各系统，包括骨骼系统。甲状腺毒症患者血25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]水平下降、血甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)接近正常值低值[1]。国内甲亢患者血25(OH)D与PTH同时研究的报道罕见。本研究旨在观察甲亢患者血钙、血磷、血碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、血浆25(OH)D、血浆PTH变化及在骨代谢中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2013年5月海南医学院附属医院内分泌科门诊及住院确诊的甲亢患者109例(男性23例，女性86例)纳入本研究，年龄13～61岁，均为初发或复发的患者，其中初发80例，复发29例。近半年未服用抗甲亢药物或服用抗甲亢药物小于一周。排除糖尿病、肝肾疾病、甲状旁腺疾病及长期使用钙剂、糖皮质激素及维生素D的患者。正常对照组91例(男性13例，女性78例)，年龄20～59岁，为海南医学院附属医院职工、海南医学院学生及患者家属。身体健康，无甲状腺毒症，无突眼、甲状腺肿，无甲状腺疾病、糖尿病、骨代谢疾病史，无长期使用钙剂、糖皮质激素及维生素D史。

1.2 研究方法 于清晨空腹抽取肘正中静脉血8 ml，4 ml加入到EDTA-K2抗凝管，分离血浆，-80℃保存待测血PTH和25(OH)D；另4 ml加入到血清管中，分离血清，测定血钙、磷、ALP、甲状腺功能(甲功)、促甲状腺素受体抗体(Thyrotropin receptor antibodies，TRAb)。

1.2.1 化学发光法 采用电化学发光法测定血浆25(OH)D和PTH，检测仪器为瑞士罗氏公司生产的Cobas e 411电化学发光免疫分析仪，采用罗氏公司生产的检测试剂盒，批间变异系数和批内变异系数均小于10%。化学发光法测定甲功，检测仪器为雅培i2000化学发光免疫分析仪，采用美国雅培公司生产的检测试剂盒。根据2011年美国内分泌学会维生素D缺乏的临床实践指南[2]，推荐使用以可靠检测方法测定的血25(OH)D来评估维生素D状态，根据血25 (OH)D水平分为维生素D缺乏(＜20 ng/ml)、不足(≥20 ng/ml且＜30 ng/ml)和充足(≥30 ng/ml)。

1.2.2 生化法 采用西门子Dimension RxL全自动生化分析仪测定血钙、磷、ALP。

1.2.3 放射免疫法 应用GC-911型γ放射免疫计数仪测定TRAb，采用天津市协和医药科技有限公司生产的检测试剂盒。

1.3 统计学方法 研究数据应用SPSS16.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布数据用M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney检验)。计数资料用例表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的两因素相关性分析采用Pearson相关分析。不符合正态分布的两因素相关性分析采用Spearman相关分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组骨代谢指标比较 甲亢组中95例患者在我院行甲功检查，89例在我院行TRAb检查，促甲状腺激素(TSH)0.01(0.01，0.02)mIU/L(范围0.00～0.21 mIU/L，正常参考值0.35～4.94 mIU/L)，血清游离甲状腺素(FT4)38.03(31.22，47.14)pmol/L(范围14.50～＞77.22 pmol/L，正常参考值9.01～19.05 pmol/L)，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)18.39(11.36，＞46.08)(范围3.21～46.08 pmol/L，正常参考值2.63～5.70 pmol/L)，促甲状腺素受体抗体(TRAb)8.21(2.14，16.34)U/L (范围0.01～78.36 U/L，正常参考值0～12 U/L)。甲亢组中血钙增高7例，为2.83～3.24 mmol/L(正常参考值2.2～2.8 mmol/L)；血碱性磷酸酶(ALP)增高32例，136～339 U/L(正常参考值35～134 U/L)；血磷增高31例，为1.46～1.92 mmol/L(正常参考值0.9～1.45 mmol/L)；血浆甲状旁腺素(PTH)降低14例，为4.25～14.53 pg/ml (正常参考值15～65 pg/ml)。对照组血磷增高2例，为1.47～1.54 mmol/L；无血ALP、血钙增高，无血浆PTH降低。甲亢组血钙、血磷、血ALP、血浆25(OH)D均高于对照组，血浆PTH低于对照组，差异均有统计学意义(见表1)。

2.2 两组各年龄亚组骨代谢指标比较 甲亢组≥10岁且＜20岁2例，≥50岁且＜60岁14例，≥60岁且＜70岁2例。甲亢组和对照组≥20岁且＜30岁、≥30岁且＜40岁、≥40岁且＜50岁各年龄亚组分析，年龄差异均无统计学意义(见表2～表4)。甲亢组≥20岁且＜30岁、≥40岁且＜50岁各年龄亚组分析，血钙、血磷、血ALP、血浆25(OH)D均高于对照组，血浆PTH低于对照组，差异均有统计学意义(见表2和表4)。甲亢组≥30且＜40岁年龄亚组分析示血钙、血ALP、血浆25(OH)D均高于对照组，血浆PTH低于对照组，差异均有统计学意义；血磷高于对照组，差异无统计学意义(见表3)。

表1 两组骨代谢指标比较

表2 两组≥20且＜30岁年龄亚组骨代谢指标比较

表3 两组≥30岁且＜40岁年龄亚组骨代谢指标比较

表4 两组≥40且＜50岁年龄亚组骨代谢指标比较

2.3 两组不同维生素D水平亚组血浆25(OH)D比较 甲亢组，维生素D缺乏30例(27.5%)，不足37例(33.9%)，充足42例(38.5%)；对照组维生素D缺乏54例(59.3%)，不足31例(34.1%)，充足6例(6.6%)。两组不同维生素D水平构成不同(χ2=33.04，P＜0.01)，甲亢组维生素D充足比例较大，而维生素D缺乏比例较小。甲亢组和对照组比较，维生素D缺乏亚组和维生素D充足亚组血25(OH)D水平差异无统计学意义；维生素D不足亚组中甲亢患者血25(OH)D水平高于对照组，差异有统计学意义(见表5)。

表5 两组不同维生素D水平亚组血浆25（OH）D比较

2.4 甲亢组相关性分析 FT4、FT3经秩次转换后再行Spearman相关分析：甲亢组血浆25(OH)D与血浆PTH成负相关(r=-0.323，P=0.001)，与年龄、血钙、血磷、血ALP、FT4、FT3、TRAb均无相关性(P＞0.05)。血浆PTH与血钙呈负相关(r=-0.302，P= 0.002)，与FT4呈负相关(r=-0.337，P=0.002)，与FT3呈负相关(r=-0.451，P=0.000)，与年龄、血磷、血ALP、TRAb均无相关性(P＞0.05)。甲亢组血钙为非正态分布，经对数转换符合正态分布后再行Pearson相关分析，结果示血钙与血磷无相关性(P＞0.05)。

3 讨论

3.1 甲亢患者血钙、血磷、血ALP变化 27%的甲亢患者血清总钙增高，47%的患者血清离子钙增高[1]。甲亢出现高钙血症最常见的原因是伴发原发性甲状旁腺功能亢进症[3]。本研究甲亢组7例患者血钙增高，血浆PTH降低或接近正常参考值低值(15 pg/ml)，故可排除原发性甲状旁腺功能亢进症，为甲亢所致。甲亢所致的高钙血症常无症状，血钙水平极少超过3.0 mmol/L[4]。本研究甲亢患者中血钙最高达3.24 mmol/L，无高钙血症的症状，该患者血PTH为6.87 pg/ml。本研究甲亢组血钙高于对照组，差异有统计学意义，与国内研究一致[5]。甲亢出现高钙血症的机制尚未完全阐明，可能与以下机制有关。甲状腺毒症刺激骨吸收，骨脱矿质，使血钙增高[6]。甲状腺激素刺激破骨细胞活性，因而增加骨矿动员[4]。TSH是一种骨抑制激素，独立于循环甲状腺激素外直接抑制骨吸收[7]。甲亢患者血TSH被抑制，导致骨吸收增加。有些甲亢患者同时出现高磷血症和高钙血症，抗甲亢药物治疗后可恢复正常[8]。本研究甲亢组血磷高于对照组，差异有统计学意义，与国内研究一致[5]。甲亢患者血磷增高的原因包括：骨吸收增加、肾小管重吸收磷增加，高钙时PTH降低[8]。本研究甲亢组血ALP高于对照组，有统计学差异，与国内外研究一致[5，9]。甲亢患者血ALP增高可能与成骨细胞活性持续增加有关。

3.2 甲亢患者血PTH和25(OH)D变化 本研究结果显示甲亢组血浆PTH低于对照组，差异有统计学意义。甲亢组14例(12.84%)患者血浆PTH低于正常值。Spearman相关分析显示甲亢组血浆PTH与FT4成负相关(r=-0.337，P＜0.01)，与FT3成负相关(r=-0.451，P＜0.01)，提示甲亢程度越重，血浆PTH越低。Spearman相关分析示血浆PTH与血钙成负相关(r=-0.302，P＜0.01)，提示甲亢患者血浆PTH降低与高钙抑制PTH分泌有关。本研究结果显示甲亢组血25(OH)D水平高于正常对照组，差异有统计学意义，与李兆寰等[10]研究一致。χ2检验示两组维生素D水平构成不同，甲亢组维生素D充足42例(38.5%)，而对照组维生素D充足仅6例(6.6%)。相关分析示甲亢组血浆25(OH)D与血浆PTH呈负相关，差异有统计学意义，与Jyotsna等[9]研究一致。本研究甲亢患者血25(OH)D水平增高，可能机制为高血钙、血PTH降低、高血磷导致1-α-羟化酶活性降低，从而使25(OH) D合成骨化三醇减少[3]。由此推断，维生素D缺乏在甲亢骨代谢中的作用不大。关于甲亢患者血25(OH) D水平的研究亦有不同结果。国外有研究用放射免疫测定法测定血25(OH)D水平，发现新诊断且未给予药物治疗的Graves病患者血25(OH)D水平明显低于对照组[8]。国内苗巍等[11]研究采用电化学发光法测定血25(OH)D水平，Graves病组血TSH显著低于正常对照组，FT3和FT4显著高于正常对照组，发现Graves病组血25(OH)D明显低于正常对照组。国内另一项研究用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血25 (OH)D水平，发现正在接受治疗的初发或复发的甲亢患者血25(OH)D水平略低于正常对照组，但差异无统计学意义[5]。不同的研究结果可能与血25(OH)D检测方法、地域、甲功状态、抗甲亢药物治疗等不同有关，需研究证实。

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Changes of bone metabolic indexes in patients with hyperthyroidism.

WANG Zhuan-suo,WU Yue-ping,SONG Qin-hua.Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,Hainan, CHINA

ObjectiveTo observe the changes of the serum calcium,phosphorus,alkaline phosphatase,plasma 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in patients with hyperthyroidism,and to evaluate the influence of these indexes on bone metabolism.MethodsA total of 109 patients with hyperthyroidism were enrolled into the hyperthyroidism group,and 91 healthy individuals were included in the control group.Electrochemical luminescence was used to evaluate the levels of plasma 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in both groups.And serum calcium,phosphorus and alkaline phosphatase in the two groups were measured by biochemistry methods.ResultsThe levels of plasma 25-hydroxyvitamin D,serum calcium,phosphorus and alkaline phosphatase in hyperthyroidism group were higher than those in control group,and the plasma parathyroid hormone in hyperthyroidism group was lower than that in the control group.The differences were statistically significant(P＜0.05).In the hyperthyroidism group, there were respectively 30 cases(27.5%),37 cases(33.9%),and 42 cases(38.5%)of patients with Vitamin D deficiency,insufficiency and sufficiency,while in the control group,there were respectively 54 cases(59.3%),31 cases (34.1%),and 6 cases(6.6%)of persons with Vitamin D deficiency,insufficiency and sufficiency.The Spearman analysis showed that the plasma 25-hydroxyvitamin D was negatively correlated with plasma parathyroid hormone in the hyperthyroidism group(r=-0.323,P=0.001).ConclusionBone turnover in patients with hyperthyroidism is accelerated.The increased plasma 25-hydroxyvitamin D in patients with hyperthyroidism may be related to reduced 1-α-hydroxylase activity secondary to hypercalcemia,reduced plasma PTH and hyperphosphatemia.The influence of vitamin D deficiency on bone metabolism in hyperthyroidism is limited.

Hyperthyroidism;Parathyroid hormone;25-hydroxyvitamin D

R581.1

A

1003—6350（2015）03—0383—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.03.0137

2014-08-06)

海南省高等学校科学研究项目（编号：Hjkj2011-27）

王转锁。E-mail：34024734@qq.com