高春辉，郑晓库

辽宁医学院，辽宁锦州 121001

胃癌在当今世界是恶性肿瘤中发病率和死亡率居第2位的疾病，是最常见的恶性肿瘤之一[1]。我国胃癌每年死亡病例数约16万，在我国癌症死亡病例数中占第1位。由于胃癌的早期症状不典型，致使其早期被诊断出的概率仅占所有胃癌患者的2% ~ 4%，大部分胃癌患者一旦确诊，即为进展期胃癌[2]。由于对进展期胃癌患者术后化疗的效果不令人满意，1989年Wike等[3]首先报道了新辅助化疗在胃癌患者中的应用。2007年，美国临床肿瘤协会年会[4-5]对12个随机试验的结果进行综合分析显示，对于进展期胃癌患者，新辅助化疗可以降低肿瘤的TMN分期，明显提高根治手术切除率及术后远期生存率。针对新辅助化疗应用比较多的抗肿瘤药是氟尿嘧啶类药物，但氟尿嘧啶的不良反应较多，限制其应用。针对这种情况，研制出了卡培他滨，其具有氟尿嘧啶的疗效，又显著减轻了全身不良反应。本研究通过收集近年来国内多个随机对照试验的文献数据，运用系统评价-Mate分析的方法，评估含卡培他滨的新辅助化疗方案对进展期胃癌患者的生存率、根治性手术切除率(R0)、总手术率(R1)的影响，为今后临床决策提供借鉴。

资料和方法

1 检索策略 选取1989年1月- 2014年10月发表的符合标准的临床研究文献，以“卡培他滨”、“新辅助化疗”、“进展期胃癌”为中文关键词，“capecitabine”、“neoadjuvant chemothe-rapy”、“advanced gastric cancer”为英文关键词进行文献检索。以美国国立医学图书馆数据库网上检索系统(Pubmed/Medline)、荷兰医学文摘数据库(Embase)和循证医学协作网数据库(Cochrane)作为国外文献的主要来源，以中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国学术期刊网全文数据库(CNKI)、重庆维普数据库作为国内文献的主要来源，此外手工检索相关杂志、会议论文集、学位论文汇编等。

2 纳入排除标准 纳入标准：1)所研究的对象均有病理学确诊，根据胃镜、超声CT等评估，符合国际抗癌联盟制订的TNM分期中的进展期胃癌，并且没有肺、骨、肝、脑等远处转移；2)卡式评分(Karnofsky评分)≥60；3)治疗组为接受含卡培他滨的新辅助化疗前未进行任何放化疗的初次治疗患者；4)对照组为没有接受任何形式的放化疗或接受过不含卡培他滨的新辅助化疗的初次治疗患者；5)治疗组与对照组的一般资料(年龄、性别、肿瘤分期等)均衡可比；6)随机与半随机对照试验，不考虑隐藏和盲法的使用情况。排除标准：1)试验前接受过放疗、生物治疗、免疫治疗的患者；2)胃癌合并其他可能影响预后疾病的患者；3)非随机对照试验；4)失访率＞20%的临床研究；5)无法获得完整数据的临床研究；6)结局指标不明确的临床研究；7)重复发表的文献。

3 数据提取 纳入文献由两名评价员单独进行评价和提取资料，包括第一作者姓名、文献发表年份、研究区域人群、胃癌分期、具体化疗方案、样本量等。

4 质量评价 采用改良的牛津评分系统(JADAD量表，Modified Jadad Scoring System)，共8条评价指标，每条1分，包括随机方法、双盲方法、隐匿方法、随访失访、基线可比性5方面，评价纳入文献的质量，其中高质量研究为4 ~ 8分，低质量研究为0 ~ 3分。

5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.2软件做Meta分析，合并效应量前先将纳入的试验进行异质性检验，采用χ2检验进行分析，对于同质性较好的研究(P＞0.05)，采用固定效应模型进行加权合并；对于存在异质性的研究(P＜0.05)，则采用随机效应模型进行加权合并，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析。本研究涉及计数资料，应用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)表示，检验水平为P=0.05。对于潜在的发表偏倚，采用RevMan 5.2软件绘制漏斗图进行定性分析。

结 果

1 研究资料的基本特征 根据上述纳入和排除标准，最终纳入8个随机对照试验。其中中文文献7篇，英文文献1篇，共有699例患者入选，其中实验组352例，对照组348例。经改良的JADAD量表进行文献质量评分，所有文献均为高质量。所有试验详细描述了年龄、性别等基线资料，差异无统计学意义，具有可比性，各研究基本情况详见表1。

2 根治性手术切除率 此Meta分析中有6篇文献入选，共纳入543例患者，对各研究间进行异质性检验。结果显示，P=0.47＞0.1，I2=0%，说明各个研究间的同质性较好，可以采用固定效应模型进行合并效应尺度的分析。合并效应尺度后的分析结果为OR=2.94，95% CI为2.03 ~ 4.26，P＜0.05，提示含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组和单纯手术组比较，根治性手术切除率差异有统计学意义，含卡培他滨的新辅助化疗可以提高进展期胃癌的根治性手术切除率(图1)。对纳入该研究的文献进行发表偏倚的分析(图2)：小样本研究在漏斗图的底部，呈左右对称排列；大样本研究分部在偏上的位置，并逐渐向以合并效应尺度为中心的位置集中。提示纳入研究的文献不存在发表偏倚或发表偏倚很小。

3 总手术率 此Mate分析中有6篇文献入选，共纳入543例患者，对各研究间进行异质性检验。结果显示，P=0.15＞0.1，I2=38%，说明各个研究间的同质性较好，可以采用固定效应模型进行合并效应尺度的分析。合并效应尺度后的分析结果为OR=3.54，95% CI为2.31 ~ 5.43，P＜0.05，提示含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组和单纯手术组比较，总手术率差异有统计学意义，含卡培他滨的新辅助化疗可以提高进展期胃癌的总手术切率(图3)。对纳入该研究的文献进行发表偏倚的分析(图4)：小样本研究在漏斗图的底部，呈左右不对称排列；大样本研究分部在偏上的位置，并未向以合并效应尺度为中心的位置集中，直线两侧散点分部相对不对称。提示纳入研究的文献存在一定的发表偏倚。

表1 纳入文献的基本信息Tab. 1 Basic information of the document

图1 含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组及单纯手术组根治性手术切除率森林图Fig. 1 Forest plot of radical operation resection rate between experimental group and control group

图2 含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组及单纯手术组根治性手术切除率漏斗图Fig. 2 Funnel plot of radical operation resection rate between experimental group and control group

4 1年生存率 此Meta分析中有4篇文献入选，共纳入296例患者，对各研究间进行异质性检验，结果显示P=0.92＞0.1，I2=0，说明各个研究间的同质性较好，可以采用固定效应模型进行合并效应尺度的分析。合并效应尺度后的分析结果为OR=2.97，95% CI为1.79 ~ 4.91，P＜0.05，提示含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组和单纯手术组比较，1年生存率差异有统计学意义，含卡培他滨的新辅助化疗可以提高进展期胃癌的1年生存率(图5)。对纳入该研究的文献进行发表偏倚的分析(图6)：小样本研究在漏斗图的底部，呈左右不对称排列；大样本研究分部在偏上的位置，并未向以合并效应尺度为中心的位置集中，直线两侧散点分部相对不对称。提示纳入研究的文献存在一定的发表偏倚。

讨 论

图3 含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组及单纯手术组总手术率森林图Fig.3 Forest plot of total operation rate between experimental group and control group

图4 含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组及单纯手术组总手术率漏斗图Fig. 4 Funnel plot of total operation rate between experimental group and control group

图5 含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组及单纯手术组1年生存率森林图Fig. 5 Forest plot of 1-year survival rate between experimental group and control group

图6 含卡培他滨的新辅助化疗组与不含卡培他滨的新辅助化疗组及单纯手术组1年生存率漏斗图Fig. 6 Funnel plot of 1-year survival rate between experimental group and control group

目前多项研究表明，含卡培他滨的新辅助化疗方案可降低不良反应[14]，同时能提高患者的手术切除率和缓解率，改善预后，提高生存率[15-16]。本研究遵循Cochrance的原则，运用了系统评价-Meta分析的方法，以生存率、根治性手术切除率、总手术率和部分缓解率为指标，对行含卡培他滨的新辅助化疗方案的进展期胃癌患者疗效做了综合分析。本研究纳入文献的同质性较好，且纳入文献内患者的TNM分期为Ⅱ-ⅣM0，结论受异质性的影响较小。结果显示，含卡培他滨的新辅助化疗的1年生存率、根治性手术切除率、总手术率较不含卡培他滨的新辅助化疗及未应用新辅助化疗方案有明显优势。本研究也存在不足之处，共纳入8篇相关文献，质量高低不同，有7篇中文文献，1篇英文文献，可能存在语言偏倚。由于各个文献内的实验组与对照组样本含量也不同，可能在一定程度上对结果产生影响。各个研究间的实验组干预措施不尽相同，对照组间干预措施不尽相同，可能出现结果的实施偏倚，造成临床异质性。由于各个研究间的胃癌TMN分期不尽相同，可能一定程度上降低检验效能。同时本研究可能存在一定的选择偏倚和测量偏倚。

总之，含卡培他滨的新辅助化疗能提高进展期胃癌患者的1年生存率、根治性手术切除率和总手术率。因本研究纳入的文献有限，且存在一定的发表偏倚，同时存在选择偏倚和测量偏倚等的可能性，我们殷切期待高质量、多中心、大样本、针对性强的临床试验来证明含卡培他滨的新辅助化疗方案对进展期胃癌的有效性。

1 Parkin DM， Bray F， Ferlay J， et al. Global cancer statistics， 2002［J］. CA Cancer J Clin， 2005， 55（2）： 74-108.

2 杨熙华，金钦文，王力，等.潜在可切除胃癌新辅助化疗的临床疗效观察［J］.中国癌症防治杂志，2013（4）：324-327.

3 Wilke H， Preusser P， Fink U， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase II study with etoposide， doxorubicin， and cisplatin［J］. J Clin Oncol，1989， 7（9）：1318-1326.

4 Kim HK， Green JE. Predictive biomarker candidates for the response of gastric cancer to targeted and cytotoxic agents［J］. Pharmacogenomics， 2014， 15（3）： 375-384.

5 黄雪珍，吴晖，王剑峰，等.优福定、依托泊甙、顺铂（FEP方案）与5－氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素（FAM方案）治疗晚期胃癌临床对照研究［J］.新药与临床，1994，13（6）：325-327.

6 陆文，刘燕，邵丽华，等.奥沙利铂联合卡培他滨新辅助化疗治疗进展期胃癌的临床观察［J］.实用医学杂志，2011，27（2）：295-297.

7 赵群，李勇，檀碧波，等.奥沙利铂联合卡培他滨新辅助化疗方案对进展期胃癌手术切除率及预后的影响［J］ .中华肿瘤杂志，2013，35（10）：773-777.

8 傅炯.奥沙利铂联合卡培他滨行新辅助化疗治疗进展期胃癌30例疗效观察［J］.中国现代医生，2011，49（21）：61-62.

9 张五军.不同新辅助化疗方案对进展期胃癌手术疗效的影响［J］.山东医药，2008，48（48）：53-54.

10 胡佳楠，徐益元.奥沙利铂联合卡培他滨新辅助化疗对进展期胃癌的疗效观察［J］.浙江临床医学，2014（2）：262-263.

11 黎柏峰，王劲，叶壳，等.奥沙利铂联合卡培他滨治疗进展期胃癌的临床研究［J］.中国医药指南，2011，9（8）：70-72.

12 周卫华，黄河，谭洁媚，等.晚期胃癌患者卡培他滨联合紫杉醇新辅助化疗的临床观察［J］ .中华肿瘤防治杂志，2009，16（7）：535-537.

13 Wang Y， Yu YY， Li W， et al. A phase II trial of Xeloda and oxaliplatin （XELOX） neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery for advanced gastric cancer patients with para-aortic lymph node metastasis［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2014， 73（6）：1155-1161.

14 刘文婷，张瑞雪，闫涵，等.中国进展期胃癌患者治疗中替吉奥与卡培他滨的疗效和安全性的Meta分析［J］.实用医学杂志，2014（13）：2138-2142.

15 Kang HJ， Chang HM， Kim TW， et al. A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer［J］. Br J Cancer， 2008， 98（2）： 316-322.

16 Sym SJ， Chang HM， Ryu MH， et al. Neoadjuvant docetaxel，capecitabine and cisplatin （DXP） in patients with unresectable locally advanced or metastatic gastric cancer［J］. Ann Surg Oncol， 2010，17（4）：1024-1032.