陈璋璋　叶晓芬　金知萍

（复旦大学附属中山医院药剂科　上海　200032）

临床药师参与1例泛耐药鲍曼不动杆菌所致颅内合并血流感染病例治疗的分析

陈璋璋*叶晓芬金知萍**

（复旦大学附属中山医院药剂科上海200032）

1例小脑幕脑膜瘤切除术后患者发生了泛耐药鲍曼不动杆菌所致颅内合并血流感染，经常规治疗方案治疗后疗效不佳。临床药师发挥专业特长，根据患者的感染部位、感染程度并结合药物的药效、药代动力学特性，适时调整抗感染治疗方案，取得了满意的疗效。

鲍曼不动杆菌泛耐药颅内感染血流感染

鲍曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性球杆菌，可引起医院获得性肺炎、血流感染、神经系统和皮肤软组织感染等[1-2]且病死率较高[3]。泛耐药鲍曼不动杆菌（extensively drug resistant Acinetobacter baumannii, XDRAB）是指仅对1 ～ 2种有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和多黏菌素类抗生素）敏感的鲍曼不动杆菌菌株[4]。随着广谱抗菌药物的广泛使用，XDRAB所致感染逐渐增多，成为临床治疗的难点。本文报告临床药师参与的1例XDRAB所致颅内合并血流感染的药物治疗过程。

1　病史摘要

某男性患者，67岁，身高172 cm，体重64 kg，因“走路不稳3月余”入院。患者入院时的头颅MRI检查显示，其小脑幕下区占位，天幕来源的脑膜瘤几率大。入院第3日，对患者在全身麻醉状态下施行内镜辅助导航下小脑幕脑膜瘤切除术。患者术后于麻醉苏醒室突发昏迷，考虑是手术区出血，故对其又施行了术区血肿清除术，并于术中放置硬膜外负压引流管引流3 d。入院第11日，对患者施行气管切开术，辅以呼吸机辅助通气。同时，对患者加强气道雾化、吸痰引流、脱水降颅压、肠内营养支持和预防感染等治疗。患者病情逐渐好转。入院第17日，患者突发高烧，体温最高达39 ℃，伴昏迷。对患者血液进行细菌、真菌培养，并将其转入ICU治疗。

患者有磺胺类药物过敏史；既往史、个人史均无殊。

入ICU时体检：体温39.6 ℃，心率180次/min，呼吸频率44次/min，血压（去甲肾上腺素8 μg/min治疗下）102/60 mmHg，脉搏血氧饱和度（吸入氧浓度40%下）58%。神志昏迷，呼吸急促，呼吸机辅助通气。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心律齐。其他检查无殊。

入ICU前血常规检查：白细胞计数22.71×109/L，中性粒细胞百分比97.4%，血小板计数406×109/L。肝、肾功能，丙氨酸氨基转移酶230 U/L，门冬氨酸氨基转移酶68 U/L，碱性磷酸酶256 U/L，γ-谷氨酰转移酶523 U/L，乳酸脱氢酶457 U/L，肌酐61 μmol/L。降钙素原1.56 ng/ml。动脉血气分析（吸入氧浓度 40%下）显示，pH 7.63，二氧化碳分压15 mmHg，氧分压104 mmHg，碳酸根15.8 mmol/L，碱剩余-3.3 mmol/L，脉搏血氧饱和度58%。血细菌培养涂片提示为革兰阴性杆菌，痰细菌培养涂片提示有少量革兰阴性杆菌。头颅CT检查提示，手术区密度混杂伴积气，但积气较前有所吸收；脑内有多发腔隙性缺血性梗塞灶；两侧顶叶脑沟有少许蛛血。床旁胸部X线检查提示，两肺有少许渗出。

患者入ICU后给予冰毯降温、维持循环稳定、呼吸机辅助通气和营养支持等治疗，给予美罗培南1 g、q6h和万古霉素1 g、q12h抗感染治疗，并于用药前经腰椎穿刺术抽取脑脊液（呈脓性）并进行脑脊液生化检查以及细菌培养和药敏试验，同时进行血细菌培养和药敏试验。入院第21日，患者体温38.4 ℃，心率85次/min，呼吸频率（呼吸机辅助通气下）14次/min，血压120/72 mmHg，神志昏迷、颈强直；白细胞计数11.22×109/L，中性粒细胞百分比92%；降钙素原0.95 ng/ml。脑脊液生化检查显示，蛋白21.41 g/L，葡萄糖0.2 mmol/L，氯离子110.0 mmol/L，乳酸脱氢酶4 622.0 U/L；脑脊液细菌培养试验提示为鲍曼不动杆菌，药敏试验提示对米诺环素、替加环素和多黏菌素类抗生素敏感，对其他抗生素耐药。血细菌培养试验提示为鲍曼不动杆菌，药敏试验提示对多黏菌素类抗生素敏感，对米诺环素和替加环素中介耐药，对其他抗生素耐药。因此，停用万古霉素，同时将美罗培南的剂量增至2 g、q8h，加用舒巴坦3 g、q8h和米诺环素100 mg、q12h。入院第21 ～ 35日，患者体温波动于38 ～ 38.6 ℃，心率100次/min，呼吸频率（呼吸机辅助通气下）18次/min，血压140/85 mmHg，神志昏迷、颈强直；双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音；腹软，无压痛和反跳痛；白细胞计数10.45×109/L，中性粒细胞百分比86.7%，血小板计数435×109/L；肝、肾功能正常；降钙素原0.04 ng/ml；1-3-β-D-葡聚糖试验呈阴性；动脉血气分析（吸入氧浓度40%下）显示，pH 7.46，二氧化碳分压32.3 mmHg，氧分压164 mmHg，碳酸根22.9 mmol/L，碱剩余-0.1 mmol/L，脉搏血氧饱和度99.9%；脑脊液生化检查显示，蛋白10.22 g/L，葡萄糖7.1 mmol/L，氯离子102.6 mmol/L，乳酸脱氢酶745.0 U/L；脑脊液常规检查显示为黄色、微浊，蛋白定性试验++，红细胞计数16/mm3，白细胞计数450/mm3，多核细胞百分比10%，单核细胞百分比90%；期间多次血和脑脊液细菌培养试验均提示为鲍曼不动杆菌，细菌仅对多黏菌素类抗生素敏感；脑脊液真菌和结核菌培养试验均呈阴性；床旁胸部X线检查提示，左肺少许渗出。入院第31日，给患者更换中心静脉导管、导尿管。

诊断：小脑幕脑膜瘤切除术后；血流感染，颅内感染。

2　临床药师的分析

患者入院后的多次血和脑脊液细菌培养试验均提示为鲍曼不动杆菌，故可明确诊断为鲍曼不动杆菌所致的血流和颅内感染。此外，药敏试验提示细菌仅对多黏菌素类抗生素敏感，对其他抗生素均耐药。对患者给予美罗培南、舒巴坦和米诺环素联合治疗2周，效果不佳。为何？下一步抗感染治疗方案又如何制定？临床药师分析如下。

1）抗感染治疗效果不佳的原因是什么？

根据患者的临床表现、检查结果和用药方案，考虑抗感染治疗效果不佳的原因主要有以下几点：是否有新的感染部位？是否有新的致病菌？病灶的引流是否通畅？致病菌对药物耐药？给药剂量及间隔是否合适？药物在组织中能否达到治疗浓度？①患者使用呼吸机辅助通气，但肺部听诊和X线检查均未提示有肺部感染。另外，中心静脉导管、导尿管的更换时间不到1周，提示导管相关感染的可能性不大。因此，暂不考虑有新的感染部位。②患者的血1-3-β-D-葡聚糖试验呈阴性，且没有其他证据提示为真菌感染，而多次血和脑脊液细菌培养试验均提示为鲍曼不动杆菌，故认为鲍曼不动杆菌为致病菌。③由于家属不配合，一直未对患者留置引流管进行脑脊液引流，致使颅内病灶不能清除。因此，脑脊液引流不畅可能是抗感染治疗效果不佳的主要原因之一。④患者为XDRAB感染，《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[4]推荐使用两药或三药联合治疗，如联合使用含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、多西环素（或米诺环素）和碳青霉烯类抗生素以及联合使用亚胺培南、利福平和多黏菌素类抗生素或妥布霉素等。根据该共识，选择美罗培南、舒巴坦和米诺环素联合治疗是合适的。⑤根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，对合并颅内感染的严重感染患者，推荐的美罗培南剂量为2 g、q8h，舒巴坦剂量为8 g/d（分3 ～ 4次使用），米诺环素剂量为100 mg、q12h。患者目前在接受美罗培南2 g、q8h，舒巴坦3 g、q8h和米诺环素50 mg、q12h的联合治疗，其中美罗培南和舒巴坦的剂量合适，但米诺环素的剂量偏小。⑥由于存在血脑屏障，药物在脑脊液中的浓度常明显低于血清浓度。然而在脑膜炎时，细菌酸性代谢产物的蓄积会致脑脊液pH下降，引起血和脑脊液间的pH梯度升高，有利于药物向脑脊液扩散，故脑膜炎越严重，血和脑脊液间的pH梯度越大，越有利于药物透过血脑屏障[5]。美罗培南在大剂量使用时能透过有炎症的血脑屏障，达到治疗浓度。舒巴坦在脑膜炎患者脑脊液中的浓度较在无脑膜炎患者中高33%[6]。米诺环素不能透过血脑屏障，不推荐用于颅内感染治疗。临床研究显示，高达62%的严重感染患者存在胃肠功能损害[7-8]。米诺环素为口服药物，严重感染患者对其的吸收可能存在障碍，使之联合治疗血流感染的效果也不佳。

2）如何制定下一步的抗感染治疗方案？

替加环素常用于XDRAB感染的联合治疗，常规给药剂量50 mg、q12h的血药浓度较低。Scheetz等[9]提出，给予较高剂量的替加环素以提高其血药浓度，对XDRAB或中介的鲍曼不动杆菌导致的血流感染治疗的效果更好。替加环素在脑膜炎和非脑膜炎患者中能透过血脑屏障的量均非常少，远远低于治疗鲍曼不动杆菌感染的体内最低抑菌浓度，因此不推荐用于颅内感染治疗。阿米卡星是临床上较常用的氨基糖苷类抗生素，血脑屏障透过率低，经静脉注射后即使在脑膜炎患者脑脊液中的药物浓度也达不到治疗浓度。不过，有文献[10]报告，阿米卡星鞘内注射可提高颅内感染治疗的效果，同时减少全身不良反应，推荐剂量为5 ～ 50 mg/d。Block等[11]的研究证实，阿米卡星鞘内注射20 mg后，患者脑脊液中的药物峰浓度为140 μg/ml，24 h时的浓度也＞20 μg/ml，故推荐给药剂量为每周2次各注射1次20 mg。

美罗培南为时间依赖性抗生素，其杀菌效果与药物浓度超过最低抑菌浓度的维持时间占给药间隔时间的百分率相关，提高此百分率可提高治疗效果。Dandekar等[12]比较了美罗培南经静脉输注30 min和3 h的药效、药代动力学参数，发现在最低抑菌浓度为4 mg/L时，30 min输注500和2 000 mg美罗培南的药物浓度超过最低抑菌浓度的维持时间占给药间隔时间的百分率分别为30%和58%，延长输注时间至3 h，则此百分率分别提高到43%和73%，即延长输注时间可增强该药的治疗效果。舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，与美罗培南联合使用有协同抗微生物作用。

3　临床药师的建议

基于以上分析，临床药师建议停用米诺环素，改用替加环素100 mg、q12h；加用阿米卡星每周2次各鞘内注射1次20 mg；延长美罗培南的输注时间至3 h，并与舒巴坦同时输注；放置腰椎穿刺引流管引流脑脊液。

4　药物不良反应监测及临床转归

替加环素的主要不良反应为胃肠道不适、肝功能障碍、胰腺炎和艰难梭菌相关腹泻，故临床药师在患者治疗过程中密切关注了其肝功能、腹部症状和大便情况，以期及时发现药物不良反应。阿米卡星鞘内注射的主要不良反应是抽搐、癫痫发作等，通过降低患者的头部位置及注射时经腰椎穿刺处一边抽取脑脊液稀释药物、一边缓慢注射可预防这些不良反应的发生。

患者接受上述治疗方案治疗5 d后，体温37.2 ℃，白细胞计数6.75×109/L，中性粒细胞百分比74.4%，降钙素原0.08 ng/ml；血和脑脊液细菌培养结果均呈阴性；脑脊液常规检查显示为黄色、微浊，蛋白定性试验+，红细胞计数415/mm3，白细胞计数187/mm3，多核细胞百分比19%，单核细胞百分比81%；脑脊液生化检查显示，蛋白6.60 g/L，葡萄糖4.9 mmol/L，氯离子111.8 mmol/L，乳酸脱氢酶313.0 U/L。继续使用该方案治疗至第14日，因患者的多次血细菌培养结果均呈阴性，且其血白细胞计数、中性粒细胞百分比和降钙素原水平均在正常范围，遂停用替加环素；治疗至第21日，患者的脑脊液生化和常规检查结果均正常，故停用阿米卡星。患者在使用此方案治疗过程中未出现不良反应。

5　结语

在对本例患者的药物治疗过程中，临床药师作为临床治疗团队中的一员，发挥药学专业特长，对患者原抗感染治疗效果不佳的原因进行分析，协助医师选用合适的药物，根据药效、药代动力学原理对美罗培南和舒巴坦的输注时间提出合理建议，并对患者可能出现的药物不良反应进行预防及观察，提供了全程化的药学服务，最终使得对患者的抗感染治疗获得满意效果。

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A case report on the treatment of intracranial and bloodstream infection caused by extensively drug resistant Acinetobacter baumannii

CHEN Zhangzhang*, YE Xiaofen, JIN Zhiping**

(Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

One patient with intracranial and bloodstream infection caused by extensively drug resistant Acinetobacter baumannii after excision of tentorial meningioma did not have positive response to the conventional medication. The clinical pharmacists took advantage of their expertise to adjust the regimen and got satisfactory results based on the site and degree of the infection and the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of the antibacterial agents.

Acinetobacter baumannii; extensively drug resistant; intracranial infection; bloodstream infection

R517.9; R453.2

C

1006-1533(2015)23-0071-03

陈璋璋，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail: chen.zhangzhang@zs-hospital.sh.cn

**通讯作者：金知萍，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail: Jin.zhiping@zs-hospital.sh.cn

（2015-11-13）