孟现民　董平　张永信

（1. 上海市公共卫生临床中心药剂科　上海　201508；2. 复旦大学附属华山医院感染科　上海　200040）

多黏菌素类抗生素的肾毒性

孟现民1*董平1张永信2**

（1. 上海市公共卫生临床中心药剂科上海201508；2. 复旦大学附属华山医院感染科上海200040）

多耐药和泛耐药革兰阴性菌所致感染治疗已是临床医生必须直面的挑战。由于缺乏有效的治疗药物，曾因毒性大而被限制使用的多黏菌素类抗生素的临床应用逐渐增多。但因忌惮于肾毒性，加之临床使用经验不足，许多医生对使用多黏菌素类抗生素治疗仍心存顾虑，间接降低了此类药物的临床地位。为更充分地认识多黏菌素类抗生素的肾毒性，本文就此类药物的肾毒性发生机制、临床研究进展和防治作一综述。

多黏菌素类抗生素肾毒性防治措施

随着多耐药和泛耐药革兰阴性菌所致感染比例的提高及因缺乏有效治疗药物，多黏菌素类抗生素已成为治疗此类感染的重要选择。但因多黏菌素类抗生素的毒性显著且临床应用经验不足，国内外又无相应的指南可供参考，临床医生在使用时常心存顾虑，致使不能充分发挥该类药物的治疗作用[1]。多黏菌素类抗生素的最主要不良反应是剂量依赖性的肾毒性和神经毒性，此外还有过敏反应（瘙庠、接触性皮炎和药物热等）、耳毒性、肝毒性及轻度的胃肠道反应，局部给药时有刺激症状，吸入给药后可引起咳嗽、支气管收缩和胸闷。不过，除肾毒性外，多黏菌素类抗生素的其他不良反应的发生率均较低且症状轻微，停药后多可恢复。神经毒性虽是多黏菌素类抗生素的主要不良反应，但在过去的几十年里，有关该类药物所致神经毒性的报告已较少见[2-3]。因此，肾毒性是多黏菌素类抗生素的最常见、也是限制临床医生使用的主要不良反应。为更充分地认识多黏菌素类抗生素的肾毒性、发挥其抗菌疗效，本文就该类药物的肾毒性发生机制、临床研究进展及防治等内容作一综述，以供临床医生和药师参考。

1　肾毒性发生机制

肾毒性是限制多黏菌素类抗生素临床应用的主要原因，其可表现为血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，亦可导致出现蛋白尿、血尿和管型尿或少尿，并能进一步引起肾功能损害甚至发生急性肾小管坏死。多黏菌素类抗生素的肾毒性发生机制还不非常清楚，可能与药物结构中含有D-氨基酸和脂肪酸组分有关，这些组分可增加细胞膜的渗透性，使阳离子、阴离子及水更易渗入细胞，导致细胞膨胀和溶解。

2013年发表的一项研究报告提示，多黏菌素B诱导的细胞凋亡可能在其导致的肾损伤中起着重要作用。Azad等[4]考察了多黏菌素B对近端肾小管上皮细胞凋亡的诱导作用及其与剂量的相关性，结果发现，多黏菌素B对NRK-52E和HK-2细胞凋亡的半数诱导浓度分别为1.05（0.91 ～ 1.22）和0.35（0.29 ～ 0.42）mmol/L；达到凋亡诱导浓度后，随着多黏菌素B的剂量进一步增加，凋亡指数会大幅度升高。对NRK-52E细胞，2.0 mmol/L的多黏菌素B可在6 h后使（10.9±4.69）%的细胞凋亡，凋亡诱导作用在24 h后达最高水平（＞80%）。对HK-2细胞，0.5 mmol/L的多黏菌素B可在24 h后使（93.6±5.57）%的细胞凋亡。

2　有关肾毒性的临床研究进展

20世纪70年代报告的多黏菌素类抗生素的毒性发生率较高，特别是肾毒性的发生率被报告可达20%左右，而近些年的研究却表明，该类药物的肾毒性并不是很突出[5-6]。Michalopoulos等[7]的研究显示，43例重症监护病房患者每8 h经静脉接受300万IU的多黏菌素E治疗至少48 h（之后根据患者的肾功能状况调整给药方案），急性肾功能衰竭的发生率为18.6%。近期完成的一项评估多黏菌素B肾毒性的回顾性研究发现，在32例接受该药治疗的鲍曼不动杆菌感染患者中，仅有6例（18.7%）出现急性肾功能损伤，但出现和未出现肾功能损伤患者的病死率并无统计学显著差异[8]。该研究作者认为，在当前耐药菌日益增多的情况下，多黏菌素B能安全、有效地用于耐药菌感染治疗，但用于老年患者或再合用其他有肾毒性的药物时应加强监护。

不过，也有研究发现，接受多黏菌素类抗生素治疗患者的肾毒性发生率仍然很高。Mostardeiro等[9]回顾性评估了实体器官移植患者接受多黏菌素类抗生素治疗的肾毒性及安全性，结果显示92例接受多黏菌素类抗生素治疗≥3 d患者的微生物学和临床治愈率分别为100%和77.2%，但有32.6%的患者出现了肾功能损伤，多因素回归分析发现多黏菌素类抗生素的用药时间与肾毒性的发生密切相关。该研究作者建议，对实体器官移植患者应在无药可用时才考虑选用多黏菌素类抗生素，且用药时间须尽可能短。

不同研究报告的多黏菌素类抗生素的肾毒性发生率差异很大，原因可能包括多黏菌素类抗生素制剂质量的差异、临床使用剂量的不同、对患者肾功能监测及支持治疗的差异和是否合用有肾毒性的药物等。总体上看，近几年在经静脉给予多黏菌素类抗生素治疗多耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等引起的感染，包括肺炎、菌血症和尿道感染等时，多数研究显示该类药物的毒性较以往研究报告的低[10-11]，提示使用多黏菌素类抗生素治疗严重的多耐药菌感染有效且安全性是可接受的。

3　多黏菌素B和E肾毒性的差异

作为最常用的两种多黏菌素类抗生素，多黏菌素B和E的结构相似，抗菌活性也基本相同，但毒性略有差异。相同剂量下，多黏菌素B的肾毒性较多黏菌素E高，而同一种多黏菌素类抗生素的硫酸盐的肾毒性又较甲磺酸盐明显。但因多黏菌素E的临床使用剂量较大，故使用其发生肾毒性的几率与使用多黏菌素B相近、甚至略高。Phe等[12]通过体内、外实验比较了多黏菌素B和E的肾毒性，结果发现两药的体外肾毒性相当，但多黏菌素B的体内肾毒性较多黏菌素E低。Akajagbor等[13]的研究发现，在3个医疗中心接受多黏菌素类抗生素治疗的173例患者中，由多黏菌素B和E导致发生的肾毒性比例分别为41.8%和60.4%。Tuon等[14]进行的回顾性研究显示，在132例接受多黏菌素类抗生素治疗的患者中，急性肾功能损伤的总发生率为25.8%，由多黏菌素B和甲磺酸多黏菌素E所致肾功能损伤的发生率分别为20.8%（20/96）和38.9%（14/36）。经多元模型分析发现，由多黏菌素B和甲磺酸多黏菌素E所致肾功能损伤发生率间的差异没有统计学意义，而两药导致肾毒性的原因均主要是用药剂量过高。

4　肾毒性的防治措施

4.1密切监测患者的肾功能，发现异常后及时处理

当监测到接受多黏菌素类抗生素治疗的患者出现肾功能损伤时，可采取以下措施进行处理：①根据患者的病情权衡利弊，必要时及时停药；②采取积极的支持治疗措施，包括密切监测患者的水分摄取及尿液排出、适当维持其体液和电解质的平衡等；③避免合用已知有肾毒性的药物；④经静脉滴注甘露醇，通过快速排尿提高药物的清除率、降低其血浆浓度，必要时还可采取交换输血法清除药物。

4.2明确易引致肾毒性的危险因素，更安全地使用药物

通过系统的临床研究明确其他与多黏菌素类抗生素肾毒性发生相关的危险因素并在之后用药时予以注意或避免，这同样能够有效地减少该类药物的肾毒性发生率。Mendes等[15]评估了多黏菌素B治疗所致急性肾功能损伤的发生率及危险因素。研究共纳入114例至少经静脉连续使用多黏菌素B治疗3 d的患者，通过血肌酐清除率的变化来判断其是否发生了急性肾功能损伤，结果显示发生了肾功能损伤的患者比例为22%，他们的特点是老年、基线血肌酐清除率偏高、血肌酐值≥1.5 mg/dl、合用其他有肾毒性的药物、经常使用利尿药、经常使用血管活性药物和正在接受机械通气治疗，其中可从腹部、导管或血液中分离到病原菌的患者更易进展为肾功能衰竭。发生了急性肾功能损伤患者的病死率为92%，远高于未发生急性肾功能损伤患者的53%。多元回归分析发现，基线血肌酐值异常、使用血管活性药物和感染部位为腹部、血液或导管位置是患者发生急性肾功能损伤的独立危险因素。因此，在使用多黏菌素B治疗时应特别注意患者是否存在上述与易发生急性肾功能损伤相关的危险因素。

Kubin等[16]也回顾性地评估了经静脉给予多黏菌素B治疗所致急性肾功能损伤的发生率及其预测指标。研究共纳入73例患者，他们接受多黏菌素B治疗的中位时间为11 d，中位累积用药剂量为18 mg/kg。结果发现，60%的患者发生了急性肾功能损伤，14%的患者因肾毒性而停用了多黏菌素B。与未发生急性肾功能损伤患者相比，发生了急性肾功能损伤患者的中位累积用药量（分别为1 578和800 mg）显著更高，体质指数（分别为27.2和24.5 kg/m2）和合用万古霉素的比例（分别为82%和55%）也较高。此研究提示，接受多黏菌素B累积用药量高的患者发生急性肾功能损伤的比例较高，患者体质指数高、合用具有肾毒性的万古霉素也可能会提高多黏菌素B治疗的肾毒性发生率。

4.3研发和使用肾毒性较低的新制剂

通过研发衍生物或新制剂提高已上市药物的疗效或降低其毒性是药物研发中常用的方法，研究者们也在根据此思路寻找毒性更低或活性更强的新多黏菌素类抗生素，以企解决现有多黏菌素类抗生素的肾毒性问题等。Alipour等[17]评估了脂质体多黏菌素B对革兰阴性菌的活性，结果发现其最低抑菌浓度低于多黏菌素B，同时能更好地渗透进入铜绿假单胞菌菌体内。也有学者研究发现，以纳米脂质粒子或纳米乳剂作为多黏菌素B的载体可提高多黏菌素B的抗菌活性[18]。NAB739、NAB7061和NAB741是多黏菌素B的衍生物，结构上的区别在于B环的侧链有所不同。体外实验表明，这3种多黏菌素B衍生物对猪近端肾小管上皮细胞的毒性显著小于多黏菌素B[19]。

5　结语

在耐药革兰阴性菌所致感染患者日益增多、新型抗菌药物上市速度明显减缓的背景下，合理应用多黏菌素类抗生素可在一定程度上满足临床的实际需求。最近的临床研究显示，虽然多黏菌素类抗生素治疗的肾毒性发生率仍然偏高，但其安全性总体上还是可接受的，尤其是对那些由耐药菌引起的严重感染且无其他有效治疗药物可用的患者，多黏菌素类抗生素更是值得一试。临床医生在使用多黏菌素类抗生素时，若能充分了解该类药物引致肾毒性的危险因素，根据患者的具体情况实施个体化用药，同时密切监测患者的肾功能，发现异常后及时处理，还能有效减少或预防肾毒性的发生。

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Nephrotoxicity of polymyxins

MENG Xianmin1*, DONG Ping1, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Treatment of bacterial infection caused by Gram negative bacteria with multiple drug resistance or even pan drug resistance becomes more and more difficult for doctors around the world. Because of the lack of effective antibiotics, the usage of polymyxins, which has been limited in clinical application due to toxicity, is becoming more and more often. On the other hand, the doctors are still nervous when using this kind of drug due to fearing the nephrotoxicity of polymyxins and lacking clinical experience, which results in the decline of its clinical value indirectly. For fully understanding the nephrotoxicity of polymyxins, the mechanism and prevention of nephrotoxicity and the research progress in the clinical application of polymyxins are summarized in this review.

polymyxins; nephrotoxicity; prevention and treatment measures

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0018-04

孟现民，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail: scmxm@126.com

**通讯作者：张永信，教授。研究方向：抗菌药物的临床应用。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

（2015-07-13）