江联萍, 谭　越, 成少华, 李安琪, 吴海霞

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院 化疗科, 上海, 200240)

重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液及恶性心包积液的疗效观察

江联萍, 谭越, 成少华, 李安琪, 吴海霞

(复旦大学附属肿瘤医院闵行分院 化疗科, 上海, 200240)

摘要:目的观察重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液及恶性心包腔积液的疗效和安全性。方法选择肺癌合并恶性浆膜腔积液患者25例，其中伴胸腔积液者21例，伴心包积液者4例。腔内穿刺置管闭式引流腔内积液后，采用重组人血管内皮抑素联合顺铂腔内局部治疗。观察临床疗效及毒副反应发生情况。结果重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液的临床有效率为71.4%(15/21), 临床受益率为95.2%(20/21); 治疗肺癌合并恶性心包腔积液的临床有效率和临床收益率均为100%(4/4)。治疗后，肺癌合并恶性胸腔积液患者出现胸痛3例(14.3%)，T波改变1例(4.8%); 肺癌合并恶性心包腔积液患者出现肝功能损伤、T波改变和完全性右束支传导阻滞(CRBBB)各1例(25.0%)。结论重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液或恶性心包腔积液有效率较高。

关键词:重组人血管内皮抑素; 顺铂; 肺癌; 恶性胸腔积液; 恶性心包腔积液

Effect observation of recombinant human

endostatin combined with cisplatin on treatment

肺癌在癌症发病率中占据第二位，是目前癌症死亡的首要因素。肺癌合并胸腔积液是肺癌处于中晚期的临床表现之一[1]。恶性胸腔积液发展迅速，使肺扩张受到机械性限制，影响心肺功能，并发肺不张和反复感染，造成呼吸困难和循环衰竭，严重影响患者的生活质量[2]。一旦出现恶性胸腔积液，患者平均生存期通常不到6个月。恶性心包积液也是肺癌患者常见并发症之一，不仅影响患者的心肺功能，降低患者的生活质量，而且大量心包积液引起的心包填塞将危及患者生命[3]。恶性浆膜腔积液的产生与肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等细胞因子从而增加毛细血管网的通透性有关。体内外实验研究[4]表明，重组人血管内皮抑素可以通过下调VEGF、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达，增强肿瘤辐射敏感性。本研究观察了重组人血管内皮抑素联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液以及恶性心包腔积液的疗效及其安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月—2014年9月复旦大学附属肿瘤医院闵行分院收治的肺癌合并恶性浆膜腔积液患者25例为研究对象，均经病理细胞学检查确诊；ECOG 评分2～3；术后4周以上，预计生存期≥2个月；主要器官功能正常；自愿接受重组人血管内皮抑素腔内治疗并签署知情同意书。其中，男13例，女12例；中位年龄62岁；PS评分2分9例，3分16例；腺癌20例，鳞癌2例，低分化癌3例；恶性胸腔积液21例，恶性心包积液4例；积液量中等者8例，大量者17例；初治6例，复治19例。

1.2方法

1.2.1肺癌合并恶性胸腔积液：采用腔内穿刺置管闭式引流胸腔积液，尽可能彻底引流完胸腔积液后，腔内用药。给药方案：重组人血管内皮抑素30 mg/次，每隔1天给药1次，共5～7次；顺铂60 mg/次, 1次/周，连用2周，第2周用顺铂前再次尽可能彻底引流胸腔积液。治疗1个周期后评价疗效和毒副反应。

1.2.2肺癌合并恶性心包腔积液：采用心包穿刺置管引流术，引流管接无菌引流袋，尽可能彻底引流完心包积液后，腔内用药。给药方案：重组人血管内皮抑素30 mg/次，每隔1天给药1次，共3～5次；顺铂40 mg/次, 1次/周，连用2周，第2周用顺铂前再次尽可能彻底引流心包腔积液。治疗1个周期后评价疗效和毒副反应。

1.3评价标准

采用WHO制定的评价标准进行客观疗效的评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。临床有效率=(CR+PR)/总例数×100%，临床受益率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

毒副反应判定参照美国国立癌症研究所通用毒性标准4.0版(NCI-CTC 4.0)，并根据此标准给予相应的对症处理加以纠正。

2结果

2.1临床疗效

全组25例恶性浆膜腔积液患者均完成1个周期用药。重组人血管内皮抑素联合顺铂腔内注射治疗肺癌合并恶性胸腔积液CR 3例, PR 12例, SD 5例, PD 1例，临床有效率为71.4%(15/21); 临床受益率为95.2%(20/21); 治疗肺癌合并恶性心包积液CR 4例，临床有效率和临床受益率均为100%(4/4)。。

2.2毒副反应

21例肺癌合并恶性胸腔积液患者中出现胸痛3例(14.3%)、T波改变1例(4.8%)，总不良反应发生率为19.0%(4/21); 4例肺癌合并恶性心包积液患者中出现肝功能损伤、T波改变、完全性右束支传导阻滞(CRBBB)各1例(25.0%)。所有患者均未出现发热、骨髓抑制、肾功能损伤等不良反应。

3讨论

血管生成是除肿瘤的生长、转移和侵袭之外，癌症发生发展的另一个重要的病理因素，使用血管生成抑制剂被认为是控制肿瘤进展的一种关键方法[5]。重组人血管内皮抑素是治疗肿瘤的新型生物制剂，于2002年经中国国家食品药品监督管理局批准进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。与天然的血管内皮抑素相比，在其氨基末端添加了9个氨基酸序列和改造的二硫键，显著改善了生物活性和稳定性，延长了其体内半衰期，成为第一个用于临床研究的内源性血管生成抑制剂。临床前研究表明，重组人血管内皮抑素可增强人肺腺癌A549细胞株辐射敏感性，对结直肠癌细胞SW1116、人胃癌MGC-803细胞系、U251细胞系等均有明显的抑制作用，且无明显不良反应[6-9]。此外，有研究[10]显示重组人血管内皮抑素联合血管生成素-2抑制剂对小鼠恶性胸腔积液有治疗作用。

目前已有几十种血管生成抑制剂用于临床研究，但单药疗效欠佳。抗血管生成药物与化疗药联合应用可以提高化疗疗效，减轻不良反应。在重组人血管内皮抑素的临床研究中，其联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌能够显著提高临床有效率，延长总生存期，且没有明显增加化疗的不良反应[11-14]。

恶性浆膜腔积液是癌症处于中晚期的临床表现之一，其发生机制与肿瘤细胞分泌VEGF、MMPs等细胞因子等有密切关系。研究[15]表明，重组人血管内皮抑素能够显著减少非小细胞肺癌患者血清中VEGF和MMP-2水平，抑制肿瘤新生血管的生成，降低肿瘤细胞的侵袭和转移。然而针对重组人血管内皮抑素和化疗药物的协同作用治疗恶性浆膜腔积液的机制研究较少[16-18]。在本次临床研究中，重组人血管内皮抑素联合顺铂腔内注射治疗肺癌合并恶性胸腔积液的临床有效率达到了71.4%，临床受益率达到了95.2%，治疗肺癌合并恶性胸腔积液的4例患者均完全缓解。结果表明，重组人血管内皮抑素单药,或者重组人血管内皮抑素联合化疗药物腔内给药治疗恶性浆膜腔积液安全有效[19-20], 因此，需要进一步探索其作用机制，并努力研究其最佳临床适用对象和最佳治疗方案，降低不良反应的发生率[21]。

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of lung cancer complicated with malignant pleural

effusion and malignant pericardial effusion

JIANG Lianping, TAN Yue, CHENG Shaohua, LI Anqi, WU Haixia

(DepartmentofChemotherapy,MinhangbranchofTumorHospitalAffiliatedtoFudan

University,Shanghai, 200240)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the efficacy and safety of recombinant human endostatin combined with cisplatin in the treatment of lung cancer complicated with malignant pleural effusion and malignant pericardial effusion. MethodsA total of 25 lung cancer patients complicated with malignant serous cavity effusion were selected, in which 21 patients had pleural effusion and 4 patients had pericardial effusion. After closed drainage of pleural effusion by performing with cavity puncture catheter, all patients were conducted with recombinant human endostatin combined with cisplatin. The clinical efficacy and side effects were observed. ResultsThe clinical effective rate and benefit rate were 71.4% (15/21) and 95.2% (20/21) respectively for lung cancer patients with malignant pleural effusion by combinant therapy. The clinical effective rate and benefit rate were 100% (4/4) for lung cancer patients with malignant pericardial effusion. After treatment, there were 3 (14.3%) cases with chest pain and one case (4.8%) with T wave change in lung cancer patients with malignant pleural effusion, and one case with (25.0%) hepatic injury, one case (25.0%) with T wave change and one case with (25.0%) complete right bundle branch block (CRBBB) in lung cancer patients with malignant pericardial effusion. ConclusionRecombinant human endostatin combined with cisplatin is effective in treating lung cancer patients with malignant pleural effusion and malignant pericardial effusion.

KEYWORDS:recombinant human endostatin; cisplatin; lung cancer; malignant pleural effusion; malignant pericardial effusion

通信作者:吴海霞, E-mail: 18621669566@163.com

收稿日期:2014-12-20

中图分类号:R 734.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)03-020-03

DOI:10.7619/jcmp.201503005