郑华，蔡桂丰，杨桂艳(珠海市妇幼保健院，广东珠海519000)

短效长方案在卵巢低反应不孕症患者胚胎移植中的应用

郑华，蔡桂丰，杨桂艳
(珠海市妇幼保健院，广东珠海519000)

摘要:目的比较卵巢低反应(POR)不孕症患者应用短效长方案和微刺激方案的治疗结局，探讨短效长方案在POR不孕症患者中的应用价值。方法回顾性分析POR不孕症患者的临床资料，132例中行短效长方案(60 例)和微刺激方案(72例)超促排卵共154个周期，比较两方案的Gn总量、获卵率、受精率、优胚率、种植率、取消周期率和妊娠率。结果短效长方案的获卵率显著高于微刺激方案，取消周期率显著降低(P均＜0.01)，两方案的受精率、优胚率、种植率、妊娠率比较差异均无统计学意义。结论与微刺激方案相比，短效长方案增加了POR患者的获卵率和胚胎移植机会，是一种可行的超排卵方案。

关键词:卵巢低反应;体外受精;短效长方案;微刺激方案;不孕症

卵巢低反应(POR)是指由于卵巢对促性腺激素(Gn)的反应不良，引起促排卵周期取消率高、获卵数少、卵子质量差、优质胚胎少，最终导致妊娠率降低，是导致体外受精(IVF)失败的原因之一。微刺激方案对POR患者的促排卵效果已得到公认。本研究回顾性分析132例POR不孕症患者的临床资料，观察短效长方案和微刺激方案对POR患者的治疗结局，评价其促排卵效果。

1　临床资料

1.1基本资料回顾性分析2013年1～12月在我院行短效长方案及微刺激方案促排卵的132例不孕症患者的临床资料，共154个IVF/单精子卵泡浆内注射(ICSI)周期。所有患者均存在POR，至少满足以下3条中的2条:①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其他危险因素，降低卵泡数量的相关疾病，如染色体或基因异常，盆腔感染，卵巢、输卵管手术史和化疗史等;②前次IVF/ICSI周期POR，常规方案获卵≤3个:③卵巢储备下降［窦卵泡计数(AFC) ＜5个或抗苗勒管激素(AMH)＜0.5 ng/mL］［1］。166个IVF/ICSI周期中，短效长方案组60例共63个促排卵周期，患者年龄(39.65±4.09)岁，不孕时间(5.83±4.27)年，基础卵泡刺激素(FSH)/黄体生成素(LH)为2.34±0.91;微刺激方案组72例共91个促排卵周期，患者年龄(39.75±4.38)岁，不孕时间(5.96±4.59)年，FSH/LH为2.51±1.19。两组年龄、不孕时间和FSH/LH具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1促排卵①短效长方案组采用短效长方案，从黄体中期开始皮下注射促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，) 0.03～0.1 mg/d，连续使用14～16 d后，开始添加Gn:包括重组人卵泡刺激素、尿卵泡刺激素及人绝经期促性腺激素(HMG)，起始剂量为225～300 IU/d，于加用Gn第4～6 d根据B超监测卵泡情况以及雌二醇(E2)水平调整Gn剂量，直至注射重组人绒毛膜促性腺激素注射剂(r-HCG)。②微刺激方案组给予枸橼酸氯米芬(CC)或来曲唑+ Gn促排卵，于月经来潮第3天口服CC 50～100 mg/d或来曲唑2.5～5.0 mg/d，持续5 d，月经来潮第6天加Gn。根据B超监测的卵泡大小及血LH、E2水平调整Gn剂量至HCG日，并可在优势卵泡≥14 mm时根据LH加用GnRH拮抗剂。

1.2.2取卵及受精从服药第1天开始，每2～4 d复查阴道B超监测卵泡直径，当有1个最大卵泡直径≥18 mm或2个最大卵泡平均直径≥17 mm时，于当晚注射r-HCG 250 μg，注射后36～37 h取卵。采用微刺激方案时如果HCG注射日LH≥10 U/L，则择时取卵。取卵日常规肌注黄体酮60 mg/d或加用黄体酮阴道用药支持黄体。受精方案采用常规IVF或ICSI，于取卵后体外培养4～6 h后进行。

1.3观察指标胚胎移植后14 d采集患者空腹静脉血检测β-HCG，以β-HCG＞3 U/L为妊娠。妊娠者于胚胎移植后28 d行阴道B超检查，以B超见妊娠囊为临床妊娠。未完成胚胎移植者为取消周期，以取消周期数/促排卵周期数计算取消周期率。

1.4统计学方法采用SPSS13.0统计软件，计量资料以珋x±s表示，比较采用t检验;计数资料用百分数表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5结果

1.5.1用药及获卵情况短效长方案组总Gn用量为(48.30±11.54)支(75 U/支)，促排卵天数为(11.00 ±1.88) d，获卵数为(4.18±3.08)个，周期获卵率为97.06%;微刺激方案组分别为(11.90±8.60)支、(6.65 ±2.66) d、(1.86±1.95)个、84.69%;两组比较，P均＜0.01。短效长方案组HCG日子宫内膜厚度为(10.31± 2.05) mm，较微刺激方案组的(7.62±2.43) mm明显增厚(P＜0.01)。

1.5.2胚胎情况短效长方案组的优质胚胎数明显多于微刺激方案组(P＜0.01)，两组正常受精率、优质胚胎率、胚胎种植率和临床妊娠率比较差异无统计学意义。见表1。

1.5.3取消周期情况短效长方案组取消周期17个，取消周期率为27.0%，取消原因分别卵子受精失败8例、未获卵2例、无优胚7例;微刺激方案组取消周期65个，取消周期率为71.4%，取消原因分别为卵子受精失败24例、子宫内膜因素18例、未获卵16例、无优胚7例，两组比较，微刺激方案的取消周期率明显较高(P＜0.01)。

2　讨论

卵泡的正常发育需要FSH和LH的共同作用，LH作用于卵泡膜细胞，合成睾酮和雄烯二酮，提供E2合成的前身物质，从而维持卵泡的发育。在超排周期中需保持LH水平在一定阈值之上才能维持E2的分泌和卵泡的发育［2］。当卵泡早期LH＜0.5 U/L，卵泡液中的E2浓度、卵母细胞成熟度和受精能力都下降，卵泡期延长，获得的胚胎减少;当卵泡中期LH＜0.5 U/L，可供冷冻的胚胎明显减少［3］。GnRH-a对LH的抑制程度较FSH更深，且呈剂量相关性。生理情况下，GnRH呈脉冲式释放来发挥“一过性升高”效应，如果使GnRH释放频率＞3次/h或持续作用于垂体，则可抑制垂体FSH和LH的释放。大剂量或连续使用GnRH-a，在最初的12 h内，GnRH-a与GnRH受体结合，使FSH上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍［4］，称为“一过性升高”效应阶段。随后因GnRH受体量大幅减少且得不到补充，对内源性和外源性的GnRH脱敏，垂体Gn分泌被抑制，达到垂体降调节效应阶段，此过程至少需要14 d［5］。长方案超排卵就是在此理论基础上，使用GnRH-a至少14 d后，加用外源性Gn促排卵。此方案有利于促进卵泡发育的同步化，增加体外受精时的获卵数，并能抑制内源性LH峰导致的卵泡过早黄素化，减少取消周期率。

研究证实，年龄大或卵巢储备差的患者使用常规的长方案进行促排卵降调节时，会因为垂体过度抑制导致超促排卵过程中LH过低，易见卵巢反应不良，取消周期率增加，导致无获卵、无胚胎可移植［6］。短效GnRH-a为非控释剂型，对垂体的抑制程度较长效GnRH-a浅，超排过程中LH水平不至于过低［7，8］。研究显示，降调节后的垂体仍有部分反应性，且短效长方案优于长效长方案［9，10］，在短效GnRH-a连续使用14 d后，GnRH-a仍能发挥短暂的“一过性升高”效应，使内源性Gn短暂性升高。王玢等认为，升高的Gn值低于启动卵泡生长的阈值，但可以促进小卵泡的发育，从而改善卵泡的同步性，提高获卵率，增加胚胎数［9］。Jayaprakasan等［11］则注意到了短效长方案降调后AMH上升。AMH由卵巢内的初级卵泡的颗粒细胞产生，其水平与AFC数目呈高度相关性，短效长方案中随时间延长，AFC有增加的趋势。

本研究中短效长方案组Gn用量明显高于微刺激方案，促排卵天数明显增多，周期获卵率提高，获卵数也显著提高，说明短效长方案虽然耗时长、花费大，但促排卵效果更好，可增加POR患者的获卵率和胚胎移植机会。短效长方案的优质胚胎数明显多于微刺激方案，其原因可能是微刺激方案中过量应用FSH干扰卵母细胞正常减数分裂，导致卵母细胞染色体畸变，非整倍体形成，造成优质胚胎减少［12］;微刺激方案的周期获卵率明显较低，取消周期率明显较高，微刺激方案的周期取消原因主要集中于受精失败、内膜因素和未获卵三个方面，考虑与早发的内源性LH峰可引发提前排卵有关，或致使卵泡过早黄素化，影响卵子质量和子宫内膜容受性。

综上所述，短效长方案虽然耗时长、花费多，但在受精率、优胚率、胚胎种植率上与微刺激方案相近，且周期获卵率高，胚胎移植机会多，对于POR患者是一种可行的超排方案。

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(收稿日期:2014-10-27)

通信作者:郑华

文章编号:1002-266X(2015)18-0063-03

文献标志码:B

中图分类号:R271.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.023