郭智 陈惠仁 杨凯 陈鹏 刘晓东 楼金星 何学鹏 王芳

多发性骨髓瘤以侵犯颅脑及胸膜为复发表现的临床研究

郭智 陈惠仁 杨凯 陈鹏 刘晓东 楼金星 何学鹏 王芳

目的探讨以侵犯颅脑及胸膜为髓外复发表现的多发性骨髓瘤的临床特点、治疗反应及预后。方法回顾性分析1例经病理确诊为多发性骨髓瘤复发病例的临床资料，并复习相关文献以提高多发性骨髓瘤以侵犯颅脑及胸膜为复发表现的认识。结果该患者经过以硼替佐米、来那度胺等标准方案治疗后，病情稳定后半年出现以侵犯颅脑及胸膜复发为首发表现，骨髓瘤细胞广泛侵及椎体，胸腔积液及脑脊液病理为骨髓瘤细胞，对各种治疗方案耐药最终死亡。结论多发性骨髓瘤临床表现复杂多样，其中以颅脑、胸膜为髓外复发表现较为少见，预后极差。

颅脑;胸膜;复发表现;多发性骨髓瘤;预后;治疗

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1149～1151)

多发性骨髓瘤(multiple mydoma，MM)多见于中老年人，是浆细胞恶性克隆性疾病，其特征为产生单克隆免疫球蛋白导致全身症状［1］，本病常有溶骨性损害、反复感染、贫血和肾功能不全等临床表现［2］。MM通常局限于骨髓，但也可侵犯其他器官或组织［3］，以颅脑、胸膜为髓外复发表现的多发性骨髓瘤临床较为少见，我科近期收住一例以侵犯颅脑及胸膜复发的多发性骨髓瘤患者，探讨其临床特点、治疗反应及预后，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料

患者男性，68岁，2013年8月开始无明显诱因出现牙龈出血。血常规检查:WBC 5×109/L，HGB 101 g/L，PLT 95×109/L;免疫球蛋白定量:免疫球蛋白A 37．2 g/L;骨髓象:骨髓增生减低，成熟红细胞部分缗线状排列明显，浆细胞0．8%，偶尔可见骨髓瘤细胞;骨髓免疫分型:异常克隆性浆细胞;全身肿瘤显像(PET-CT):全身骨/骨髓多发溶骨性病灶，代谢增高，符合多发性骨髓瘤表现。结合临床及相关检查结果诊断为多发性骨髓瘤IgA型Ⅰ期。先后于13-9-30、13-10-27予以VTD方案化疗2个周期(硼替佐米2．4 mg，1次/日，第1、4、8、11天;地塞米松15 mg，1次/日，第1～4、8～11天)。2个周期化疗后患者IgA球蛋白水平下降不明显，IgA球蛋白定量最低降至28．5 g/L，疗效评价为不缓解，化疗期间合并肺部感染、周围神经炎等不良反应，综合患者治疗情况及身体状况，13-12-3开始改为来那度胺联合地塞米松方案治疗(地塞米松10 mg，2次/日，第1～4、9～12、17～20天;来那度胺25 mg，1次/日，第1～21天)。化疗第14天患者出现健忘、淡漠、反应迟钝等症状，生化提示低钠血症，第19天停化疗后症状消失，继续完成来那度胺联合地塞米松方案治疗共8个周期，复查IgA球蛋白降至正常，疗效评价为完全缓解。

1．2 病情变化

患者病情稳定约半年余，2014年8月患者因双下肢疼痛半月余入院。查体:全身皮肤颜色正常。双肺呼吸音减弱，右肺呼吸音消失，心率70次/分，心脏听诊未见明显异常，肝脾未触及肿大，双下肢无浮肿。胸部CT:两侧胸腔积液明显增多，右下肺出现膨胀不全，复查IgA球蛋白:24．9 g/l，肌电图:上下肢受检肌示神经源性损害;神经传导:双下肢运动神经复合电位波幅低，远端潜伏期延长，感觉传导速度正，上肢正常，下肢未见波形引出，H反射可见。患者右侧腰部出现大量疱疹，考虑带状疱疹，给予抗病毒、予抗感染、神经营养、止痛治疗。经过上述治疗后患者双下肢疼痛、胸腔积液无好转，并逐渐出现视力模糊、恶心、呕吐及头痛，有大小便失禁、肌力下降，颅脑MR:右侧额颞叶、双侧脑室前角、胼胝体膝部、压部可见条、片状T2稍高、T1稍低异常信号影，DWI序列呈稍高信号改变，右侧脑室稍大，考虑多发性骨髓瘤侵犯神经系统。腰椎MR检查:骨髓瘤广泛侵及椎体、椎管、椎旁，腰2、3椎体病理性压缩骨折，行腰椎穿刺检查脑脊液及胸腔穿刺检查，脑脊液及胸腔积液电镜涂片检查:均可见骨髓瘤细胞，骨髓瘤细胞大小不一，部分为巨大瘤细胞。

2 结果

2．1 复发情况

考虑患者为多发性骨髓瘤病情进展，侵犯颅脑、胸膜及椎体等部位，以侵犯颅脑及胸膜复发为首发表现。继续加强抗感染、对症支持治疗，多次引流胸腔积液，积极改善患者一般状况，先后于14-8-2、14-9-15再次化疗2个周期，为改良的环磷酰胺联合PAD方案(地塞米松10 mg，1/日第1～2，8～9，15～16天;盐酸多柔比星脂质体40 mg，1次/日，第2天;硼替佐米2．2 mg，1次/日，第1、8、14天;环磷酰胺0．6 g，1次/日，第12天)。治疗过程中，患者反复出现肺部感染、胸腔积液、消化道出血，均给予相应的治疗，患者双下肢疼痛、肺部感染好转。并于14-10-14再次化疗，以硼替佐米为主的化疗方案(硼替佐米2．7 mg，1次/日，第1、8、15天;地塞米松10 mg，1次/日，第1、2天;环磷酰胺0．5 g，1次/日，第1天)。14-10-16开始行姑息放疗，GTV放疗部位包括椎体及胸骨、肋骨破坏病灶及其旁软组织肿块，CTV在GTV外扩约1．0 cm，并包括T9-S1椎体、附件根据解剖结构适当调整，处理剂量:SIBIMRT照射，6MV-X，GTV TD 50 Gy(2 Gy×25 f);CTV TD 40 Gy(1．6 Gy×25 f)。放疗期间出现腹泻症状，对症处理后症状好转，经过上述治疗后患者胸腔积液已吸收，神经系统症状消失，再予康复治疗中。

2．2 治疗转归

患者于2014年11月再次间断出现胸闷、憋气、胸痛症状，双侧肩胛骨间断性钝痛，无放射性疼痛，并出现大小便失禁。床旁胸片检查:两肺感染;两侧胸腔积液增多。胸腔积液细胞形态学检查示:涂片中可见大量分化差的骨髓瘤细胞。胸腔积液病理检查:(胸腔积液)可见多量散在的异型细胞，细胞核增大，染色质增粗，核仁明显，可见核分裂。给予营养支持、抗感染治疗无效，患者胸闷、憋气症状加重，考虑与胸腔积液进展有关。于14-12-6行胸腔穿刺置管引流术，引流后患者胸闷、憋气症状减轻。患者间断出现双肩胛骨持续性钝痛，胸腔积液提示癌性胸腔积液，提示多发性骨髓瘤病情进展，有化疗适应症。14-12-10给予DVD方案化疗(脂质体阿霉素40 mg，1次/日，第1天;地塞米松20 mg，1次/日，第1～4天;长春地辛1 mg，1次/日，第1～3天)，但化疗后患者病情进行性进展，表现为明显乏力，言语困难，神志清楚，呼之能应，回答问题困难，间断诉胸闷、憋气，并出现右侧肩胛骨疼痛加重，14-12-15患者心跳骤停，呼吸呈叹息样，立即予心外按压，多次应用心三联(肾上腺素、利多卡因、阿托品)及呼二联(洛贝林、尼可刹米)无效，生命体征无恢复，抢救持续30 min，14时50分患者呼吸、心率、血压仍为0，双侧瞳孔对光反射均消失，心电图为直线，抢救无效死亡。死亡原因:患者高龄，多发性骨髓瘤复发进展，合并截瘫、胸腔积液，长期卧床、免疫力低下，反复肺部感染，抗感染治疗效果不佳，一般情况进行性恶化至呼吸衰竭、心跳骤停。

3 讨论

多发性骨髓瘤是临床上常见的恶性血液系统疾病之一［4］，它可以导致患者出现贫血、感染、多发性溶骨性损害、肾功能损伤等多种临床症状及体征［5］，其中以溶骨性破坏、骨痛就诊居多，患者常常发生长骨部位的溶骨性破坏，而侵犯颅脑及引起浆膜腔浸润比较少见［6］，本例以侵犯颅脑、胸膜为首发症状，国内报道较少。根据相关文献复习，多发性骨髓瘤合并胸腔积液发病率极低，多为肿瘤细胞浸润胸膜所致，对化疗效果差，生存期极短，且胸腔积液似乎为极度恶性骨髓瘤的表现，该患者胸腔积液行电镜涂片检查可见大量骨髓瘤细胞，骨髓瘤细胞大小不一，部分为巨大瘤细胞，整体预后情况符合以上情况。脑膜侵犯的多发性骨髓瘤

可以发生在疾病的任何阶段，但更多见于高肿瘤负荷的多发性骨髓瘤细胞病例或从确诊多发性骨髓瘤到出现脑膜浸润症状时间不等，无论何种浆膜腔浸润，在胸腔积液或脑脊液中找到单克隆浆细胞是诊断多发性骨髓瘤浆膜腔浸润的最理想的证据，一旦诊断，应该立即化疗，但患者的预后极差。

近年来随着各种新药的出现及移植技术的进步［7］，虽然多发性骨髓瘤的治疗效果已经有很大的进步［8］，但仍然是一个难以治愈的疾病，单纯药物化疗治愈率低，单次或者双次自体造血干细胞移植［9］、异基因造血干细胞移植、降低预处理强度的造血干细胞移植［10］治疗多发性骨髓瘤已在临床广泛开展，但是大部分患者因为年龄或者经济原因没有接受造血干细胞移植治疗。多发性骨髓瘤是一个治疗周期较长、疾病发展较缓慢的疾病，治疗方法要有整体治疗思维，整体治疗方案包括诱导化疗、巩固化疗、造血干细胞移植、维持治疗等综合治疗，要充分考虑患者的病情变化及经济承受能力来制定合理可行的方案。初始诱导治疗尤为关键，要根据患者疾病状态的分子遗传学、高危因素分期分型制定个体化的治疗方案来分层治疗，合理应用价格高的新药及昂贵的治疗手段，从而使患者的病情得到最大限度的控制。通过优化化疗方案，提高患者的完全缓解率可提高多发性骨髓瘤的临床疗效，从而达到改善患者生存质量、延长生存期的重要意义

该患者明确诊断为多发性骨髓瘤IgA型，早期诱导治疗后疗效很好，经过硼替佐米、来那度胺等标准方案治疗后，疗效评价获得了完全缓解，但维持完全缓解的时间短暂，病情稳定后半年以侵犯颅脑及胸膜复发为首发表现，骨髓瘤广泛侵及椎体，胸腔积液病理可见大量骨髓瘤细胞，对各种治疗方案耐药，并发胸腔积液、病理性骨折、截瘫、大小便失禁，曾诊断带状疱疹，反复合并肺部感染，痰曾培养出真菌、细菌，最终至呼吸衰竭死亡，符合疾病转归。临床上对于多发性骨髓瘤IgA型的预后判定一般为较差，该患者复发后成为难治性多发性骨髓瘤，对再次化疗反应差，在加强对症支持治疗的基础上，化疗的目标主要为延长患者寿命，提高生活质量，该患者以侵犯颅脑及胸膜为首发表现，诊断明确，治疗及时。

通过对该例患者回顾性分析，多发性骨髓瘤出现胸腔积液多为骨髓瘤细胞胸膜浸润，也可以因为以下多种因素引起，如心功能衰竭、低蛋白血症、肺部感染、肺栓塞，慢性肾功能衰竭等，但骨髓瘤细胞浸润胸膜对诊断特异性较好，侵犯颅脑可出现脑实质病变，脑脊液检查可见异常单克隆浆细胞，患者整体预后极差，要提高对这种特殊复发形式的多发性骨髓瘤疾病的认识，及时准确诊断，从而更可能的延长患者生命。

［1］姚红，吴亚楠．免疫固定电泳对多发性骨髓瘤的临床应用价值〔J〕．实用癌症杂志，2014，29(1):91-92．

［2］Kumar SK，Bensinger WI，Zimmerman TM，et al．Phase 1-study of weekly dosing with the investigational oral proteasome inhⅠBitor ixazomⅠB in relapsed/refractory multiple myeloma〔J〕．Blood，2014，124(7):1047-1051．

［3］Yaqub S，Ballester G，Ballester O．Frontline therapy for multiple myeloma:a concise review of the evidence based on randomized clinical trials〔J〕．Cancer Invest，2013，31(8): 529-532．

［4］王一，方美云．硼替佐米和沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤疗效分析〔J〕．实用癌症杂志，2011，26 (4):437-439．

［5］梅舒翀，王化泉，邵宗鸿．多发性骨髓瘤贫血机制的研究进展〔J〕．中华医学杂志，2013，93(20):1594-1596．

［6］谢振卿，李斯丹，徐燕，等．多发性骨髓瘤骨病的发病机制和靶向治疗研究进展〔J〕．中华血液学杂志，2012，33(3):247-250．

［7］Benboubker L，Dimopoulos MA，Dispenzieri A，et al．Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma〔J〕．N Engl J Med，2014，371(10): 906．

［8］郝杰，李雪莲，李良群，等．硼替佐米和沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤疗效分析〔J〕．实用癌症杂志，2011，26(3):300-302．

［9］郭智，陈惠仁，何学鹏，等．硼替佐米联合自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床分析〔J〕．实用癌症杂志，2011，26(1):71-73．

［10］郭智，陈惠仁，刘晓东，等．减低强度预处理异基因造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床研究〔J〕．中国实验血液学杂志，2013，21(2):441-443．

Clinical Study of Recurrent Multiple Myeloma with Invasion into the Brain and Pleura

GUO Zhi，CHEN Huiren，YANG Kai，et al．General Hospital of Beijing Military Area，Beijing，100700

ObjectiveTo study the clinical characteristic，therapeutic response and prognosis of recurrent multiple myeloma with invasion into the brain and pleura．MethodsRetrospective analysis of clinical data of 1 case of pathologically diagnosed multiple myeloma relapse cases were conducted，and related literature were reviewed．ResultsThe patient received bortezomib，lenalidomide standard treatment and was stable for 6 months，then brain and pleural recurrence had its first manifestation．Myeloma cell invasion reached vertebral，pleural fluid and cerebrospinal fluid widely，various kinds of treatment plans ultimately lead to death．ConclusionClinical manifestations of multiple myeloma are complicated，with scarce invasion into the brain and pleura，and the prognosis is poor．

Brain;Pleura;Recurrence performance;Multiple myeloma;Prognosis;Treatment

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．013

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1149-03

2015-02-10

2015-06-10)

(编辑:吴小红)

100700北京军区总医院