吴川杰，陈晨，谢南昌，连亚军

经典三叉神经痛研究进展

吴川杰，陈晨，谢南昌，连亚军

三叉神经痛（TN）是严格局限于三叉神经分布区内反复发作的阵发性、短暂、剧烈的针刺样或电击样疼痛，疼痛可由面部轻微的刺激诱发。近年来对经典三叉神经痛（CTN）的病因、发病机制以及治疗均有了进一步的认识，本文对CTN的研究进展做一综述，以提高对该病的认识。

三叉神经痛；治疗；发病机制

三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是严格局限于三叉神经分布区内反复发作的阵发性、短暂、剧烈的针刺样或电击样疼痛，疼痛可由面部轻微的刺激诱发。TN早期易误诊为牙痛、鼻窦炎和颞下颌关节功能紊乱等[1]，一些患者甚至误拔多颗牙齿仍不能使疼痛缓解，给患者造成极大痛苦。国外研究表明，TN终生患病率为0.3%[2]，首诊的全科医师对TN的误诊率高达48%[3]。2013年国际头痛协会分类委员会在第三版的国际头痛分类中将TN分为经典三叉神经痛（classical trigeminal neuralgia，CTN）和三叉神经疼痛性神经病（painful trigeminal neuropathy，PTN）两类[4]。本文对CTN的研究进展做一综述。

1 病因

CTN的病因尚未明确。经典理论认为CTN的发生是由于三叉神经根近脑桥处受到异常扭曲的血管如小脑上动脉、基底动脉等血管压迫[5]，也有少部分患者发现三叉神经根受到动脉瘤[6]或动静脉畸形[7]的压迫。研究表明，95%的CTN患者可以发现三叉神经根处的血管压迫[8]。大多数情况下，TN是一种散发性疾病，无家族聚集倾向。1979年Knucjey和Gubbay首先报道一个家族性CTN和/或舌咽神经痛，在这个家族中，三代人中均有CTN和/或舌咽神经痛[9]。1999年Duff报道了一例家系，在两代人中共有7例TN患者。目前为止，共有30余篇文献报道了家族性CTN，疾病家系图表明家族性TN可能是常染色体显性遗传病，这提示遗传因素可能是部分CTN患者的病因。由于相关研究较少，遗传因素在CTN发病中的作用还需进一步研究。

2 发病机制

CTN的发病机制仍不明确，目前CTN发病机制的研究主要集中在周围机制和中枢机制两个方面。中枢机制在CTN的发病机制中起不可忽视的作用，然而通过近年来的研究，人们对此提出了不少新的观点，且周围机制得到越来越多学者的认可。

2.1 周围机制

疼痛的产生包括感觉冲动的异常产生和扩布两个方面。三叉神经节、受损的三叉神经根以及脑干内的三叉神经核过度兴奋或者异常放电可引起疼痛发作，这与病理检查中发现的三叉神经根脱髓鞘的病理表现相符，因为已经证实髓鞘脱失的神经纤维会自发性的激活并产生放电，使正常放电的神经元过度放电，不放电的神经元异常放电[10,11]。异常的血管压迫三叉神经根，脱髓鞘的轴突受到血管波动性的刺激，当刺激达到一定总和即产生冲动的异常扩布，这解释了TN的疼痛呈发作性的特点。神经根的局部压迫或多发性硬化造成的神经根脱髓鞘使相邻髓鞘脱失的轴突间产生异常的传导通路，这样传导面部触觉的纤维和传导痛觉的纤维间形成假突触传递，因此面部相应部位的触摸即可产生疼痛[12]，这很好地解释了TN患者面部存在“扳机点”的现象。

微血管减压术治疗TN的良好疗效也支持周围机制，许多患者在微血管减压术后疼痛立即缓解，多数患者在术后神经电生理检查神经传导恢复正常[13]，术后疼痛的立即缓解反映异位冲动产生或传播扩布的终止。动物实验表明解除髓鞘脱失神经纤维的压迫和扭曲可以减少自发性的异常放电[10]，压迫的解除可以使髓鞘脱失的轴突相互分离，从而解除已经形成的假突触传递。神经内膜毛细血管的再灌注和手术本身造成的神经内膜水肿的逐渐消退进一步有助于假突触传递的解除。大量研究表明局部神经的压迫可以影响神经的传导功能，且粗的神经纤维较细的神经纤维所受影响更大[14]，未脱髓鞘的、粗的神经纤维压迫的解除可能是微血管减压术后神经传导功能迅速恢复的主要原因。

2.2 中枢机制

一些患者受到三叉神经分布区域以外的刺激如光照或噪音也会诱发疼痛，部分患者并未发现血管压迫，且利用微血管减压术解除责任血管压迫也并非对所有发现异常血管压迫的患者有效[15]，这就不能单纯用周围性机制来解释。Trousseau于1853年首次描述TN患者癫痫样的临床症状，脑电图检查也发现TN患者临床上出现突发性疼痛时，在中脑可记录到局灶性癫痫样放电波，依据其发作特点、应用抗癫痫药控制疼痛有效等认为TN是一种感觉性癫痫，提出在中枢神经系统内的三叉神经通路有癫痫样放电活动的假说。但此观点并未说明导致三叉神经脊束核癫痫样放电的原因，也未解释为何TN多单侧单支发病。也有研究证明TN与脑干中三叉神经感觉核的兴奋性改变有直接关系，其兴奋性增高是由于病理性刺激所引起，这些病理性刺激通常是由三叉神经周围支传达到脑干的三叉神经感觉核和网状结构，对“扳机点”作轻微刺激，可在脑干内迅速“总和”起来，引起一次疼痛发作。由于这些刺激在脑干中也能使三叉神经运动核和面神经运动核受到影响，这也解释了在TN发作时常伴有面肌抽搐和咀嚼肌运动的原因。另外，Ngugen等[16]对TN患者进行大脑运动皮质电刺激治疗，可使患者的疼痛缓解40%～100%，说明皮质在TN的发病机制中也起一定作用。

3 神经病理

轴突与髓鞘是神经纤维的主要构成部分，对维持神经纤维的传导起主要作用，因此三叉神经通路轴突与髓鞘的研究一直受到重视。镜下发现，多种原因引起的TN均有髓鞘的增厚和部分节段性脱髓鞘改变。Keer及Beacer（1967年）分别报道19例和11例TN患者的半月神经节病理观察，在光镜下可见髓鞘显著增厚及瓦解，轴突不规则，很多纤维有节段性脱髓鞘；电镜下也可观察到同样的退行性变，主要为神经节细胞的细胞质中出现空泡，神经纤维髓鞘呈现退行性过度性变，节段性脱髓鞘伴轴索裸露、增生、肥厚、扭曲、折叠形成“丛状微小神经瘤”，未找到病毒包涵体或炎症浸润的证据。刘国伟等[17]报道34例带状疱疹后TN，其中7例行Dandy手术治疗，在这7例患者中均观察到三叉神经感觉根髓鞘显著肿胀、增厚、变粗、轴突不规则和节段性脱髓鞘。在TN患者微血管减压术后神经根病理标本中发现在血管压迫位置的远端有慢性脱髓鞘的区域，此区域紧靠血管压迫点的周围，脱髓鞘的轴突排列紧密，残留很少的星形细胞和少突胶质细胞，无炎症细胞。姜晓峰等[18]对15例无血管压迫的TN患者感觉神经根进行电镜观察，均观察到有髓神经纤维部分髓鞘松解及变性，局部变性坏死和少数空泡变性。

4 症状与体征

CTN表现为突然发生的剧烈疼痛，疼痛常突发突止，但严格局限于三叉神经分布区内。每次发作持续数秒到数分钟缓解，间歇期完全正常，疼痛的发作可由1 d数次到1 min数次不等。CTN发作呈明显的周期性，持续数周、数月甚至数年，可自行缓解。初始发病时发作期较短，间歇期较长，随着病情的进展，间歇期逐渐缩短，甚至无间歇期。疼痛常自一侧的三叉神经第2支或第3支开始，逐渐进展至其他分支，其中眼支起病者少见，极少数患者可先后或同时出现双侧TN。部分TN患者面部某区域如鼻翼外侧、舌、上下唇等特别敏感，易诱发疼痛，称之为“扳机点”。

一般认为CTN无神经功能缺损的体征，但也有极少数患者会出现三叉神经分布区域的痛觉减退，痛觉减退常提示神经纤维轴突的破坏，此时要警惕PTN的可能。此外不少CTN患者会因为三叉神经分布区域的疼痛而出现相应痛觉过敏[4]。

5 辅助检查和诊断

CTN的诊断主要依靠临床症状和影像学检查。近年来随着MRI的普及，通过高分辨率MRA检查，80%的CTN患者可发现压迫三叉神经根的异常血管，MRI弥散张量成像可发现三叉神经纤维各向异性分数减少[19]。TN的诊断首先应根据病史、症状，进一步通过辅助检查区分CTN和PTN的诊断。CTN的诊断标准[4]：①至少有符合②和③的3次单侧面部疼痛发作。②疼痛严格局限于三叉神经分布区。③疼痛至少具有以下4条中的3条特征：阵发性的疼痛持续数秒至2 min；重度疼痛；疼痛性质为强烈的锐痛、电击样疼痛或针刺样剧痛；对患者面部的轻微刺激可以诱发疼痛。④没有神经系统缺损的临床证据。⑤不能归因于其他疾病。

6 鉴别诊断

6.1 PTN

CTN主要需与PTN进行鉴别，询问病史和查体结合脑部影像学检查，PTN常能发现明确的病因，如急性带状疱疹、带状疱疹后神经痛、多发性硬化、肿瘤压迫等。美国神经病学会与欧洲神经科学联合会通过7项研究汇总结果表明，如TN患者出现青年起病、疼痛累及三叉神经第1支、药物治疗效果不佳及异常的三叉神经诱发电位中的任意一条则高度提示PTN[20]。

6.2 牙痛

牙痛也易与CTN混淆，CTN如误诊为牙痛常会误拔牙齿，给患者造成极大痛苦。牙痛一般呈持续性钝痛，局限于牙龈部、进食冷热食物加剧。牙齿局部检查和X线检查可发现龋齿等牙病。额窦炎或上颌窦炎可产生三叉神经第1、2支范围内的疼痛，但鼻窦炎呈局部性钝痛，可有发热、流脓、白细胞增高和局部压痛等炎症表现，鼻腔检查及鼻窦CT可确诊。

6.3 其他

颞下颌关节功能紊乱可由咀嚼食物引起下颌和颞部的疼痛，颞下颌关节局部压痛明显，无其他部位的触发点。舌咽神经痛较少见，因疼痛性质与TN相似常被误诊为TN，但舌咽神经痛疼痛位于扁桃体、舌根、咽，讲话、哈欠及咳嗽常可诱发,咽喉、舌根和扁桃体窝可有触发点。

7 治疗

CTN目前还缺乏绝对有效的治疗办法，治疗原则上以止痛为目的，药物治疗为主，但近年来微血管减压术在CTN的治疗显示越来越重要的作用，且随着对CTN发病机制研究的深入，近年来出现了一些新的治疗办法，如A型肉毒毒素局部多点注射治疗等。

7.1 药物治疗

药物治疗常作为TN治疗的首选治疗，首选药物是卡马西平，常用剂量为300～1 000 mg/d，有效率可达80%以上，长期用药后药物疗效会逐渐下降，部分患者不能耐受药物的中枢不良反应如眩晕、步态不稳等[12]。研究表明600～1 800 mg/d的奥卡西平和卡马西平疗效相当，有效率达88%，且奥卡西平的不良反应较少，常作为不能耐受卡马西平不良反应的替代治疗[20]。加巴喷丁、巴氯芬、苯妥英钠及拉莫三嗪等在部分研究中表明对TN有效，可以作为二线药物。

7.2 微血管减压术

微血管减压术是一种非破坏性的治疗办法，它通过分离压迫三叉神经根的责任血管，用隔离棉片垫起从而起到治疗作用。由于解除了TN的病因，微血管减压术可获得良好的效果，多数患者术后疼痛可迅速缓解[13]。一项纳入1 185例患者的研究表明，微血管减压术后10年有效率仍可达70%以上[21]。但由于操作需要在颅内进行，手术的死亡率为0.2%～0.5%，最常见的长期并发症是同侧听力下降或丧失，可高达10%左右，常见的不良反应有脑脊液漏、无菌性脑膜炎、复视等[12]。目前微血管减压术常作为药物治疗无效时的治疗，但近年来研究表明微血管减压术在TN治疗中的地位逐渐上升，一项针对245例行微血管减压术的TN患者的研究表明，70%的患者认为自己应该更早选择微血管减压术治疗[22]。微血管减压术能否取代药物治疗成为TN的首选治疗方法仍需进一步研究。

7.3 A型肉毒毒素局部多点注射治疗

A型肉毒毒素最初被应用于治疗肌张力障碍，后来被广泛应用于美容领域。2002年Micheli等[23]报道一例面肌痉挛合并同侧TN患者，在应用肉毒毒素A（botulinum toxin type A，BoNT-A）治疗面肌痉挛缓解的同时TN也得到明显改善，这提示BoNT-A可能对TN有效。随后Piovesan等[24]、Zúñiga等[25]通过开放性试验也初步认为BoNT-A能够治疗TN。最近的一项研究用随机、双盲、安慰剂对照的方法评价了BoNT-A治疗CTN的疗效，结果表明应用BoNT-A1周后多数患者疼痛的程度和频率明显缓解，疼痛部位一次局部多点注射75 U BoNT-A疼痛缓解至少持续12周且不良反应轻微，治疗有效率为68.18%[26]。这为TN的治疗提供了一种新的方法。

7.4 其他

TN的其他治疗有神经阻滞疗法、三叉神经周围值切断术、γ刀等，这些方法操作简单，但均以破坏三叉神经的传导为目的，可引起治疗侧三叉神经分布区的麻木等，目前仍缺乏高质量的随机对照研究对其有效性进行评价，可作为TN治疗的一种选择。

8 总结

近年来对TN病因、发病机制和病理的研究不仅加深对微观病理改变与宏观疾病之间关系的理解，同时也为该病的诊断及鉴别诊断、治疗提供了理论依据，但TN的病因和发病机制仍不明确，TN的治疗仍是一个医学难题，最佳的治疗有赖于对TN病因和发病机制研究的进展，从痛觉产生的机制中寻找新的分子靶点。

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（本文编辑：王晶）

R741;R745.1+1

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.018

郑州大学第一附属医院神经内科
郑州450052

国家自然科学基金（No.U1404809）

2014-11-13

连亚军

lianyajun369@yahoo. com