高彩霞 徐志强 祝捷 徐远#（北京中医药大学0级中医内科学在读硕士研究生 北京0009；北京中医药大学0级中医内科学在读硕士研究生 北京0009；中日友好医院中医糖尿病科 北京0009）

●综述与进展●

Cajal间质细胞与肠神经系统在糖尿病胃轻瘫发病中的作用*

高彩霞1徐志强2祝捷3徐远3#（1北京中医药大学2012级中医内科学在读硕士研究生 北京100029；2北京中医药大学2013级中医内科学在读硕士研究生 北京100029；3中日友好医院中医糖尿病科 北京100029）

糖尿病胃轻瘫；Cajal间质细胞；肠神经系统

糖尿病胃轻瘫（Diabetic gastric paralyze，DGP）的特点是胃动力低下、胃排空延迟，而构成胃肠动力的三大要素是Cajal间质细胞（ICC）、肠神经系统（enteric nervous system，ENS）和平滑肌。ICC是一种特殊的具有胃肠起搏功能的间质细胞。肠神经系统是一个结构和功能独特的系统，突触素（Synaptophysin，SYN）及蛋白基因产物9.5（Protein gene product 9.5，PGP9.5）常作为肠神经元的特异性标记物来评价胃肠功能。突触素作为突触发生和神经发育的标志物，参与神经递质的释放。PGP9.5在标志神经结构时应用广泛，对神经细胞的生长和分化有关键作用。研究糖尿病胃肠动力障碍时ICC的变化、肠神经系统的可塑性，并适时进行中医药干预，可能为治疗治疗糖尿病胃轻瘫提供更多思路。糖尿病（Diabetes mellitus，DM）在我国甚至全世界的患者数目都越来越多，而糖尿病胃轻瘫作为影响患者生活质量的糖尿病慢性并发症，目前还不能完全治愈。真正的发病机制也相当复杂，尚不十分明确。目前多数学者越来越关注胃肠道ICC组织学的改变和肠神经系统中的突触素、PGP9.5的神经病变在发病中的作用。综述如下：

1 Cajal间质细胞（ICC）

1.1 ICC是调节胃肠动力的重要因素 ICC是一类特殊的间质细胞，由西班牙神经解剖学家Cajal 1893年首次在胃肠道内观察到并命名。ICC的主要分布位置在消化道自主神经末梢和平滑肌细胞，它们于消化道神经丛的黏膜下神经丛以及肌间神经丛两部分中延伸穿插。消化道ICC可据细胞所在的位置分为4类[1～3]：肌间ICC（ICC～MY）：分布在消化道环肌与纵肌的间隙中；黏膜下ICC（ICC～SM）：分布于结肠环行肌黏膜下层；深肌层ICC（ICC～DMP）：分布在小肠深肌丛区；肌内ICC（ICC～IM）：分布在胃肠道平滑肌肌层内。参与胃肠起搏是前两者的主要功能，参与肠神经递质的传导是后两者的主要功能。ICC是调节胃肠动力的重要环节[4]，具有胃肠起

搏、传导慢波电位、介导神经信号传导等功能[5]。（1）产生慢波，胃肠起搏：大量研究证明，胃肠运动的起搏电位是胃肠慢波电位，而慢波电位的起搏细胞正是ICC细胞。平滑肌细胞的收缩是由慢波决定的，以及胃肠道运动的时间和位置、频率和方向是通过其调节控制的[5]；（2）传导慢波：ICC不仅产生慢波，还能够传导慢波电位，且ICC-IM、ICC-DMP是参与传导系统的两个重要份子，慢波沿这两者可以构成神经样网络传导，最后通过细胞间缝隙连接到胃肠道平滑肌，启动收缩运动[5]；（3）介导神经信号的传导：ICC、肠运动神经末梢和平滑肌细胞构成胃肠功能元件，其中接受及传递兴奋性、抑制性神经递质的作用由ICC进行[6]。总之，ICC在胃肠起搏、调节控制胃肠的电活动、胃肠道平滑肌收缩及舒张等方面有着决定性作用。

1.2 c-kit是ICC的特异性标志物 ICC表达原癌基因c-kit，是ICC的特异性标记物，c-kit编码酪氨酸激酶受体，即kit受体，其天然配体为干细胞生长因子（Stem cell factor，SCF）[7]，两者组成的SCF-kit系统，结合并活化酪氨酸激酶，启动一系列磷酸化过程[8]，在ICC的分化、发育、增殖及表型维持中具有重要作用[9]。对于ICC的标记，目前主要是通过c-kit免疫组织化学染色的方式对ICC进行定位。应用c-kit抗体在肠道仅能标记两种细胞即ICC和肥大细胞，ICC用甲苯氨蓝染色后不呈现异染性，而肥大细胞可用甲苯氨蓝特染呈红色，以此鉴别。

1.3 ICC被证实是糖尿病胃轻瘫的关键因素，与ckit密切相关 目前，糖尿病胃轻瘫的发病机制尚不十分明确，与之相关的重要因素，多是神经病变、高血糖、组织学异常、微循环障碍、幽门螺旋杆菌感染等。近年来多数学者发现，ICC在糖尿病胃轻瘫发病中的地位不可忽视。ICC作为胃肠起搏细胞，能够自发产生慢波，而慢波不仅是胃肠运动基础，还决定着胃肠道平滑肌的收缩节律[10]。研究表明，炎细胞的浸润、神经传递的缺失和间质细胞的缺失是DGP患者

主要病理变化[11～12]。美国卫生资助胃轻瘫临床研究协会的研究提供的数据显示，约一半的严重DGP患者存在ICC数量大幅减少。Farrugia等[13～15]发现糖尿病患者胃活检显示ICC显著减少，甚至缺失。糖尿病时ICC起搏功能和调控肌细胞的运动中介功能有着明显下降，表现在其连接结构受损和数量减少，致使胃肠神经系统对肌细胞调节减弱，胃肠道运动及吸收功能下降，引起相应的胃肠道症状；ICC的能量供应减少、合成功能降低，表现在其粗面内质网扩张，胞质空泡形成，线粒体的数量减少、肿胀、溶解，进一步说明其对神经细胞兴奋的传导功能降低[16]。ICC数量减少，胃肠道神经系统调节肌细胞功能、胃肠道运动及吸收功能较前下降[17]。由此可见，ICC的改变在糖尿病胃轻瘫的发病中有着至关重要的作用。ICC和肠神经元之间的连接破坏，ICC缝隙连接数目明显减少，造成胃肠神经传递的减弱，胃容受性舒张功能及胃窦收缩功能减弱，甚至远端的慢波消失，最终导致胃排空延迟。因此认为在糖尿病胃轻瘫的发病机制中，ICC网络破坏或重建起着关键作用[18]。这些都能有力地证明ICC是胃轻瘫发病的关键原因。

ICC是在胃肠道中惟一表达c-kit的细胞，c-kit分布在胃体及胃窦部环纵形肌层之间，糖尿病胃轻瘫患者胃ICC表达c-kit mRNA的量减少，导致c-kit阳性细胞不仅分布密度明显减弱，而且结构破坏，影响了ICC的正常生物学功能，最终发生胃肠电活动紊乱和胃肠运动障碍等[19]。穆标等[20]通过动物实验，证明糖尿病大鼠胃ICC表达c-kit mRNA减少，进一步导致c-kit减少，从而引起ICC的正常生长、发育及表型维持等生物学功能受损，最终表现为各种胃肠障碍症状。蒋楠等[21]实验表明糖尿病模型组大鼠的胃残留率明显增加，胃窦c-kit的平均光密度值较用药组有明显下降，其对胃残留量的影响可能是由于c-kit表达减少，致使ICC结构受损，信号传导中介及胃肠起搏功能均减弱，产生了异常慢波，胃蠕动功能相比以前减弱，从而出现胃排空延迟等症状。Iwasaki等[22]发现，在严重的2型糖尿病患者中，环形肌层处的c-kit表达相比病情控制者而言，减少更为明显，糖尿病胃动力障碍的发生机制与胃窦c-kit受体减少密不可分，ICC的缺失或损伤将导致糖尿病胃肠动力障碍的发生、发展。

2 突触素与PGP9.5

2.1 突触素、PGP9.5是评价胃肠功能的重要指标肠神经系统是结构和功能都很独特的系统，主要是

由各类神经元和节间索组成，它们存在于胃肠道壁内的微小神经节[23]。该系统及其神经递质分泌的异常或改变将会导致胃肠道功能紊乱。目前大量的文献选择突触素和PGP9.5作为肠神经元评价胃肠功能的特有指标。神经元之间相互接触的部位被称为突触，是传递神经冲动的基本组织结构。从突触前膜传来的神经冲动，通过生理作用使大量囊泡导入和融合到突触前膜。突触囊泡在突触前膜，神经递质通过胞吐作用从突触囊泡释放出来。神经元实现功能的介质就是神经递质，其释放与突触素关系密切，而SY是突触囊泡上的一种标志性蛋白，故突触素可以作为突触的特异性标记物之一。突触素与突触的结构和功能关系密切，是突触发生、神经发育的标志物，功能主要是参与导入突触囊泡、转运和释放神经递质、突触囊泡的再循环及突触发生。突触传递是神经系统内信息传递的基本方式，突触素虽不是神经递质，但在神经递质传导中起重要作用。因而可作为突触前终末的特异性标记物，通过对突触素的免疫组化研究可以显示突触的数量与分布[24]。胃肠道肌间神经丛神经-肌接头是突触素的分布位置，可表明胃肠道肌肉受神经支配的情况。突触素抗体作为评价胃肠动力功能的重要指标，可以选择性地标记胃肠平滑肌的肌间神经丛突触以及肌层的神经－肌接头[25]，对神经细胞的生长和分化有关键作用。PGP 9.5在标志神经结构时应用较广，是一种特异的泛素羟基水解酶，存在于神经纤维中，大多数表达于运动和感觉神经元的前体细胞和其他的神经细胞，对神经细胞的生长和分化至关重要[26]。PGP9.5是一种神经轴突的标记物，其抗体能够和任何神经纤维结合，包括无髓的或有髓的。组织中PGP9.5阳性神经纤维的标记，可以用免疫组织化学或免疫荧光的方法实现[27]。PGP9.5可显示阳性神经元的形态，且对肠神经定位准确，能够特征性评价肠神经节细胞的功能。

2.2 突触素、PGP9.5与糖尿病胃轻瘫密切相关蒋楠等[28]研究发现，建立糖尿病大鼠胃肠动力障碍模型，结果显示：突触素、PGP9.5的平均阳性产物面积和吸光度值在糖尿病组有明显降低，而中药组、西药组显著增加，但仍比正常低，提示突触素、PGP9.5的表达变化与糖尿病肠功能紊乱的发病机制相关。Li等[29～30]研究结果显示糖尿病大鼠肌间神经丛中突触素和PGP9.5的阳性表达显著低于对照组，陈凤琴等[23]研究也证实了这一结果。肌间神经丛内突触素的分布、突触素mRNA和蛋白的表达在胃起搏后

均较前有所增加，说明肌间神经丛内的突触在胃起搏中很可能扮演了重要角色[25]。

3 糖尿病胃轻瘫的中医药治疗对ICC、肠神经系统的影响

糖尿病胃轻瘫的西医治疗包括血糖的控制、饮食方式改变、药物治疗和非药物治疗。药物方面如胃复安、吗丁啉等，能部分改善患者局部症状，非药物方面如手术等，应用局限较大，故治疗糖尿病胃轻瘫应开辟一条新的思路和方法，不仅能改善症状，同时应用方便、副作用小。现在的目光多聚焦到中医药上。近年多数报道认为中医药治疗和西药相比较，具有疗效高、同时副作用低、复发率低等优势。蒋楠等[28]研究发现小肠肌间神经丛c-kit、SCF在半夏泻心汤用药组的糖尿病大鼠中表达增多，表明中药对受损的糖尿病大鼠ICC、SCF有一定恢复作用，因此对糖尿病大鼠小肠动力障碍有一定的改善。陈凤琴等[23]研究提示沉香化气胶囊能对DM大鼠异常的小肠ICC、肠神经系统部分逆转，能一定程度改善DM大鼠胃肠动力障碍。杨关根等[31]研究表明，慢传输型便秘大鼠在用中药便秘二号方后，其结肠蠕动功能有所增加，能使结肠组织中ICC的形态改善，数量增加，并促进c-kit的表达。李慧等[32]通过实验发现，用中药和胃汤灌胃，作用与吗丁啉相当，和胃汤组糖尿病胃轻瘫大鼠胃窦ICC数量增加，说明其促进胃动力的机制可能是调节ICC数量，改善糖尿病胃轻瘫大鼠的胃肠起搏。钟毅等[33]认为糖尿病胃轻瘫存在胃窦ICC的病变，胃肠舒能够降糖、促进胃动力，对病变有改善作用。张燕等[34]研究证实半夏泻心汤含药血清能明显增加糖尿病大鼠ICC的数量并对受损结构进行修复，从而增强实验鼠的胃动力以达到治疗糖尿病胃轻瘫的作用。

4 总结与展望

综上所述，糖尿病胃轻瘫的发病机制与ICC、突触素、PGP9.5密切相关。ICC作为胃肠的起搏细胞，是糖尿病胃轻瘫发病的关键因素，突触素和PGP9.5对肠神经功能有重要的影响。运用中医药治疗糖尿病胃轻瘫，通过影响ICC、肠神经系统而对胃肠动力障碍有一定的改善作用，为临床在治疗糖尿病胃轻瘫提供更多的理论参考，可能是潜在的治疗糖尿病胃轻瘫的方向，望能进一步促进中药的现代化研究。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2015.06.057