耿新玲 吴建永 高和

·睡眠医学讲座·

与睡眠相关的脑结构(一)

耿新玲 吴建永 高和

睡眠是一个主动过程，由中枢神经系统中的不同结构启动并调控。本文分四部分简介与睡眠有关的神经结构：1)大脑皮层和丘脑在清醒和睡眠状态的不同活动模式；2)睡眠的结构与时相以及调控这些时相的下丘脑、脑干等皮层下结构；3)生理的昼夜周期以及调控昼夜周期的神经结构;4)药物与睡眠的关系以及常用安眠药。限于篇幅本文只能涉及这个巨大研究领域中的少量知识，但我们力求介绍经典实验和里程碑式的发现，以给读者一个比较清楚的睡眠相关神经结构框架。

睡眠；神经结构；大脑皮层；丘脑

与大多数动物一样，人类每天都需要长时间的睡眠。我们为什么需要睡眠？这个问题至今不清楚，仍然是睡眠科学中的一个终极(holy grail)问题。

现代社会和人工照明使人类远离几百万年进化进程创造的日落而息的生活方式。随着社会现代化和电视、计算机的普及，今天的人类比50年前的人平均每天少睡1.5小时左右[1]。据世界卫生组织调查，在世界范围内约有30%左右的人受到睡眠障碍的困扰[2]，我国有各类睡眠障碍者占人群的38%[3]。睡眠障碍出现的比例随年龄增长，估计在老龄化社会中可能高达50%[2]。这种高比例的睡眠障碍会引起严重的健康问题，如高血压、心脏病、中风、糖尿病、抑郁症、认知障碍等，不但给个人带来巨大的生理和心理负担，也使社会医疗保健支出日益高涨。

对于失眠的人，是否可以用休息来代替睡眠呢？答案很可能是否定的。有些疾病如家族性致死失眠症(Fatal Familial Insomnia，FFI)[4]和偶发性致死失眠症(Sporadic Fatal Insomnia，sFI)[5]可以引起持续不眠状态。这些患者虽然可有大量时间休息，但一般都会在持续不眠状态出现后的几个月内死亡。这些持续失眠造成死亡的极端病例提示睡眠的生理功能除了被动休息外，还有休息所不能取代的独特功能。迄今尚不知道睡眠最重要的生理功能是什么，但一般认为如下四种生理过程会在睡眠中出现，也许某项过程的生理功能是休息所不可替代的。

1)清除脑内代谢废物：大脑活动会产生大分子碎片等血液循环不能清除的代谢废物(比如Beta Amyloid)，这些废物需要利用脑脊液在细胞间的流动(相当于脑内的淋巴系统Glymphatic Clearance System)来清除，否则会堆积在脑细胞间并破坏神经组织。在睡眠状态下脑内细胞与细胞的间隙增加达60%以上，有利于脑脊液的流动并清洗掉这些大分子废物[6]。2)愈伤和调节免疫系统：近几十年来越来越多的研究证明睡眠对免疫系统功能的重要性[7]。日常生活经验也表明延长睡眠是对抗感冒和其他急性感染的有效措施。动物实验发现受到感染的动物会本能地延长慢波睡眠(深睡)[8]，以增强免疫系统功能。睡眠不足可使男性患前列腺癌、女性乳腺癌复发的风险都显著升高[9]。体中的许多激素在清醒和睡眠状态有系统性的不同，使睡眠时身体的内环境调节到有利于消化、免疫、愈伤等活动[10]。3)调节内分泌和生长发育：很多研究指明脑垂体生长激素主要在慢波睡眠阶段分泌[10]。对青少年的社会调查也证明缺乏睡眠会影响身体发育。4)记忆和梳理信息：在睡眠中大脑对前一天经历的大量信息进行处理，有些信息被主动遗忘而另一些信息的记忆则被巩固。很多研究指明在睡眠的某些时期中大脑是活跃的，在这些时期内处理头一天的信息并腾出空间为接受明天的新信息做准备。如果选择性地干扰睡眠中的某一时期，第二天信息处理和记忆的能力就会明显下降[11]。也有人认为睡眠并没有其独有的生理功能，但上述几项生理过程的运作速率在睡眠中远高于清醒状态。因此在持续不眠的状态下这些过程运作过于缓慢而不能满足需要，最后造成严重后果。

本文拟分4部分介绍与睡眠有关的大脑和皮层下神经结构。限于篇幅，我们只涉及基础研究中与睡眠有关的大脑皮层和皮层下结构。第一部分，介绍清醒/睡眠状态下大脑皮层和丘脑的活动模式。在清醒状态下大脑皮层精准、快速地处理大量信息，并产生思想。在神经细胞水平其活动模式是高频、精确的发放。与此对应在睡眠时大群皮层神经细胞同步地成簇发放，在此活动模式下意识消失。大脑皮层与丘脑紧密相连，皮层清醒和睡眠的不同活动模式是由丘脑的神经核团控制的。第二部分，介绍睡眠的时相分期以及有关的神经结构。整夜的睡眠包含几个睡眠周期。每个周期又可以分成3～4个时相结构，每个时相都很重要。破坏睡眠结构或选择性地剥夺某一个时相会造成不同的生理或心理问题。睡眠的不同时相是由皮层下多个神经结构(下丘脑和脑干)对皮层的调控而产生的。在临床上，基于脑电、肌电、眼动和呼吸的多导生理记录是判断评估睡眠时相的金标准。本节将结合各睡眠时相的脑电特征介绍调节清醒、睡眠和不同时相转换的神经结构。第三部分，介绍睡眠的昼夜生理节律及自然睡眠的开始。睡眠与自然界的日夜节律紧密相关。日光是调节睡眠节律有关神经激素的重要因素。现代社会的人工光源包括计算机和智能手机的光亮可能对睡眠周期造成极大的干扰。从外界来的视觉信息通过下丘脑对人体的生物钟有重要调控作用。人体生物钟及有关的神经结构将在这一部分介绍。第四部分，介绍药物对睡眠的作用，并介绍常用的安眠药在神经系统中的目标和作用机理。多数安眠药长期应用有可能带来不同程度的副作用，如成瘾、依赖及戒断症状等。安眠药是现代世界消费量最大的药物，这一方面反映了睡眠障碍的普遍性，另一方面也反映了目前社会对睡眠障碍治疗的无助。应该指出，睡眠通气障碍(睡眠窒息，Sleep Apnea)占睡眠障碍患者的一大部分，也是损害健康的一个主要原因。但限于篇幅，本文将不介绍这一研究领域。

1 神经细胞、皮层和丘脑系统

人的大脑皮层中约有220亿个神经细胞[12]。每个神经细胞都有“活动”和“静息”两种状态。这两种状态是由神经细胞的跨膜电压来定义的。神经细胞的跨膜电压可以用微电极来直接记录。所谓静息，是指跨膜电压处于内负外正的“静息电位”(Resting Potential)，约-65 mv。神经细胞的活动状态是指跨膜电压反过来，内正外负。这个活动状态的时间非常短，大约只有千分之一秒，这个短促的内正外负电活动又称做“动作电位”(Action Potential)或“峰电位”(Spike)。

神经细胞的活动/静息状态并不等同于整个大脑的清醒/睡眠状态。在大脑处于睡眠状态的时候，脑皮层中许多神经细胞经常是在频繁活动的。比如在睡眠的黄金时期(慢波睡眠第III期)，大多数皮层神经细胞的静息电位整齐划一地波动，频率在0.5-4赫兹，膜电位波动的范围在-70和-60毫伏之间。当跨膜电位处于-60毫伏的时候，大批神经细胞会产生多个峰电位。这种大批皮层神经细胞整齐的波动产生脑电的高幅度低频率波(delta波)。临床上用这种脑电来定义深度睡眠(慢波睡眠第III期)。皮层和丘脑产生的这种慢波脑电会影响下丘脑的多种神经分泌系统，对身体产生修复、疗伤等作用。

大脑皮层中神经细胞广泛相连，每个细胞接收约1 000～10 000个其它细胞发来的信息；同时也把信息传给其它1 000～1 000个细胞，大脑皮层内的细胞间互连的节点约1万亿。细胞间的互联绝大多数是在其周围几毫米内，只有极少数(0.001%～0.1%)的连接是远程的，比如左右两个大脑半球间的远程连接只有两亿左右，从眼睛到丘脑间只有150万个连接，从耳蜗到丘脑间只有3.2万，这是因为远距离的连接消耗大量能量和生物材料。在这方面大脑的结构已经达到极限。在解剖学上大脑皮层中的神经细胞和近程连接称为“灰质”而远程连接则称为“白质”。人脑中的白质已经占了很大部份。如果远程联接的比例再增加一些，大脑的形状和能耗就会使身体不堪重负，而其整体功能却不见得能显著改善。

人需要睡眠，是否是因为大脑的神经网络设计已经达到生理的极限？就是说身体不能够担负大脑的连续工作，因此必须在工作一天后停下来维修保养？这个问题目前还没有结论，但大多数人倾向睡眠是维持大脑正常工作所必要的。

神经细胞之间的连接点学名叫“突触”。每个突触都是一台精密的纳米机器。人的记忆就是储存在大脑的这一万亿台精密的纳米机器中。人在世间生活，神经细胞随之活动，动作电位经过神经细胞间的突触会使突触产生改变，或长大或缩小，或变强或变弱。这些改变就把人生经验的一个小方面记录下来。一个具体的经验(如参加一次聚会)会被分散地记录在成百上千亿个突触的改变之中。

人脑的记忆容量很大，估计相当于一个电视台连续播送300年的信息量。可见人在清醒时感受到的信息远远超过一台正在播放的电视所传送的信息。清醒时信息传入大脑，产生大量的突触改变，可能十几小时就能达到生理的极限。有种说法(synaptic homeostasis hypothesis，SHY)认为一天的新经验就足以使大脑中的突触生长产生饱和，必须依靠睡眠让大量生长的突触退缩，信息大批遗忘，这样才能给新的一天腾出足够的工作空间[11]。

突触是靠化学或电原理来工作的。一个化学突触分成组装在一起的突触前(发射)和突触后(接收)两个部分。突触前部属于发射的神经细胞，突触后属于接收的神经细胞。当突触前的神经细胞产生一个动作电位时，突触前的发射部分分泌出一点化学物质，称作“神经递质”(neurotransmitter)，这个神经递质在突触后的接收部分转换成电流，使突触后神经细胞的静息电位改变。神经递质可以是“兴奋性”的或是“抑制性”的，前者使跨膜电位向正的方向变(如从-65变为-64毫伏)，这个正方向变化使细胞膜电位更接近产生动作电位的阈值，所以是兴奋性的；后者使膜电位向负的方向变(如从-65变为-66毫伏)，远离产生动作电位的阈值，所以是抑制性的。目前市场上很多安眠药(如zolpidem、zaleplon、benzodiazepines等)都是是靠加强抑制性递质的作用来达到促进睡眠的效果的。

神经细胞可以按其发射的神经递质分为两类：兴奋性细胞和抑制性细胞。在大脑皮层中兴奋细胞产生的兴奋性神经递质是谷氨酸(glutamate)，抑制细胞产生的抑制性递质是伽玛氨基丁酸(GABA)。皮层中兴奋性细胞占75%左右，而抑制细胞只占25%左右[13]。

由前所述，皮层神经网络中绝大多数联系是在相邻神经细胞之间。一个兴奋性细胞的动作电位会使其周围几千个兴奋细胞活动增加，在群体中产生更多的动作电位。而每个动作电位又会使周围几千个兴奋性细胞更加兴奋。在清醒的时候，这个正反馈的过程可让一个很小的感觉信号迅速在皮层里形成一个兴奋点，在这兴奋点周围的突触连接又会影响更多的神经细胞，在空间上形成一个兴奋波的扩布过程(Propagating Waves)。这种皮层兴奋波的产生和扩布是脑皮层中动员大批神经细胞处理信息的基础，宏观上也是产生脑电和皮层诱发电位的基础。据估计，由几个光子射入眼中产生的神经信号竟可以兴奋皮层中几十亿个神经细胞。皮层兴奋性神经细胞之间的巨大放大作用是被抑制性神经细胞有效地控制的，所以在清醒时兴奋和抑制的力量处于一个完全相当的平衡状态。

大脑皮层与丘脑紧密连接[14]。丘脑是大脑皮层的“网关”，大脑皮层感觉、运动和联想等不同的区域与丘脑不同的部分(神经核团)紧密相连。这些丘脑核团又称“传递核团”(Relaying Nuclei)，分别介导视觉、听觉、触觉等感觉信息进入大脑。丘脑中神经细胞也分为兴奋性神经细胞和抑制性神经细胞。所有传递核团中的神经细胞都是兴奋性的，从这些细胞投向大脑皮层的联系都是兴奋性的；而且从大脑皮层返回丘脑的远程联接也都是兴奋性的。这个双向都是兴奋的环路必须被抑制性细胞所调控，达到兴奋/抑制的平衡，否则就会出现过度兴奋的神经科疾病(如癫痫)。担负这个调控重任的丘脑抑制性神经细胞组成一个薄薄的叶片结构包裹在各传递核团之外，称为丘脑网状核团(Thalamic Reticular Nucleus)。丘脑网状核团中的抑制细胞在得到从皮层来的兴奋信号后，抑制丘脑传递核团中的兴奋性细胞，从而使整个丘脑-皮层系统达到兴奋/抑制的平衡。与传递核团相比，丘脑网状核团只占很小的体积，却在睡眠的起始和维持中起着关键性作用[15]。在睡眠中由丘脑网状核团内的抑制性细胞产生的睡眠波成功地阻挡从视听和体感来的信息传入大脑皮层。当丘脑网状核团的抑制性细胞由于病变而大批损失后，患者会出现永久性失眠直至死亡。

粗略地讲，睡眠和非睡眠的界限是以人是否清醒、能否感知世界和自身的存在来划定。究竟是什么机制能使人在清醒和睡眠的状态之间切换呢？研究和大量临床实例证明丘脑是切换清醒和睡眠的重要机关。

丘脑中神经细胞的活动模式在清醒和睡眠状态是完全不一样的。在清醒状态，丘脑的兴奋性细胞的活动模式为快速、连续地发放动作电位。这些峰电位像电码一样把视觉、听觉和体感等的外界感觉信息传进大脑皮层。大脑皮层的兴奋性细胞与丘脑细胞紧密耦合，也以同样的快速连续发放模式活动来处理这些感觉信息。数以百亿的大脑神经细胞的活动以毫秒级的精度配合，综合处理各种感觉信息与大脑内在的思想，这种大规模的综合神经活动使我们感知到世界的存在以及自我意识的存在。皮层细胞的快速连续放电造成脑电上的非同步的快波(伽玛节律)，是清醒和快速动眼睡眠期脑电的主要标志。

与此相对，在睡眠期间丘脑的神经细胞的活动状态是间歇性的成簇发放动作电位。在这种活动模式下，大批丘脑的神经细胞同步活动，失去了精确地把外界感觉传入大脑的能力[16]；而且这种同步的成簇发放的模式也使大脑皮层兴奋性细胞出现成簇的活动，同样也失去了以毫秒级精度配合活动的能力。这样大脑皮层就失去了思想和处理感觉信息的能力，对世界的感知和自我意识随之消失，进入睡眠状态。表现在脑电上，皮层神经细胞的同步成簇发放使脑电出现高幅度低频率的慢波，是慢波睡眠脑电的主要标志。

对上述清醒/睡眠状态的切换研究较多的是浅睡期的梭状波(Spindle Waves)，综述见参考文献[17]。梭状波产生的关键是在丘脑网状核团抑制性细胞上分布的两种分子开关——低阈值T型钙通道(Cav3.3)[18]和钙激活的2型钾通道(SK2)的交替活动[19]。在睡眠开始的阶段，随着网状核团抑制性细胞膜电位降低，Cav3.3通道被活化，钙离子进入细胞，并使膜电位抬高，引起该细胞的簇状放电。同时由于钙离子在细胞内浓度增加，活化了SK2通道，使钾离子大量内流引起膜电位下降。这一膜电位抬高-下降过程周而复始，每个周期大约是十分之一秒[20]。这个10赫兹左右的周期性活动就是睡眠期丘脑成簇发放模式的起源。在每个周期中膜电位高的时候细胞成簇地发放大量动作电位，而膜电位低的时候细胞不放电。

大脑皮层和丘脑的清醒和睡眠周期受皮层下神经结构和脑干的调节，即所谓与清醒和睡眠有关的五个主要的神经递质系统，分别是乙酰胆碱、肾上腺素、五羟色胺、多巴胺和组胺酸系统。这些系统的作用类似“开关”，通过调节皮层和丘脑的神经群体兴奋性实现清醒和不同睡眠状态的转换，我们将在本文第二部分中介绍这些系统。

(未完待续)

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Sleep and related brain structures

GENG Xinling，WU Jian-young，GAO He*. School of Biomedical Engineering，Capital Medical University，Beijing 100069，China

Corresponding author：GAO He，E-mail：bjgaohe@sohu.com

Sleep is an active process initiated and regulated by a number of brain structures.This article provides a brief introduction to these brain structures.There will be four sections：1)Neuronal activity of cerebral cortex and thalamus during sleep and wakefulness.2)Sleep stages and related hypothalamus and brain stem structures.3)The circadian cycle of sleep and underlining neural mechanisms.4)Drug and sleep：widely used sleeping pills and their mechanisms.Limited by space，we are only able to elaborate a few basic points in this vast research field.However，we make efforts to describe milestones and classical experiments，as an attempt to provide readers with a clear sketch of the sleep-related brain structures.

Sleep; Brain; Cerebral cortex; Thalamus

首都医学发展基金睡眠实验中心(室)标准化建设与管理的示范研究(编号：2009-1028)；国家自然科学基金项目(编号：61302035)；高等学校博士学科点专项科研基金新教师类联合资助课题(编号：20111107120018)

100069北京，首都医科大学生物医学工程学院(耿新玲)；Department of Neuroscience，Georgetown University Medical Center，Washington DC，20057(吴建永)；100036北京，中国人民解放军空军总医院航空航天睡眠医学中心(高和)

高和，E-mail：bjgaohe@sohu.com