蔡志强，马维英

(沈阳工业大学 石油化工学院，辽宁 辽阳 111003)

罗氟司特［3-环丙甲氧基-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(1)，商品名为Daxas］是瑞士Nycomed 公司联合森林实验室(Forest Laboratories)研发的一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，于2010 年获欧盟批准在德国和英国上市，用于治疗严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性支气管炎，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD 治疗药物［1］。磷酸二酯酶抑制剂(PDEs)是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。选择性的磷酸二酯酶3，4，5 抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中，具有广泛的应用前景。通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP 的裂解，而增高细胞内cAMP 浓度，增加Ca + +内流，产生正性肌力作用，同时磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP 含量而具有扩血管作用。

根据现有文献报道，罗氟司特(1)的合成方法较多，大体上主要有以下两种路线:①以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经两次O-烷基化反应，在醋酸铅和甲醇等作用下反应得到相应的苯甲酸酯，再通过水解、酰氯化、酰基化反应得到(1)［2］。但此路线操作复杂，且生成结构相似的副产，需经柱层析分离，使成本大幅升高，不适宜大规模生产;②以3，4-二羟基-苯甲酸甲酯为原料，先后与溴甲基环丙烷和二氟一氯甲烷发生O-烷基化反应得到相应的酯，然后经水解和酰氯化，再与3，5-二氯-4-氨基吡啶反应制得(1)，总收率为12%［3］。此路线较长，产品收率低，不适合工业化生产。

本文参考相关文献［4-7］，以对羟基苯甲醛为起始原料，再经溴代后与一氯二氟乙酸钠在碱性溶液中，于加热条件下醚化得到化合物(3);化合物(3)经乌尔曼缩合反应得到(4);化合物(4)再用次氯酸钠氧化得到(5);化合物(5)经酰氯化反应后再与3，5-二氯-4-氨基吡啶进行酰胺化反应合成了目标化合物(1)。本文的合成方法不需要柱层析纯化，且操作简便、后处理容易、成本低、收率较高，适合工业化生产的需求。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对羟基苯甲醛、氯仿、溴素、乙醇、一氯二氟乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、环丙基甲醇、乙酸乙酯、环丙基甲醇、8-羟基喹啉、碘化亚铜、碳酸钾、氨基磺酸、冰醋酸、二氯亚砜、甲苯、叔丁醇钾、1，10-邻二氮菲、N，N-二甲基乙二胺、磷酸钾、碳酸钠、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等均为分析纯。

X-4 型显微数字熔点仪(温度计未校正);Bruker ARX-400NMR 型核磁共振仪;Agient1100 四级杆液质联用仪。

1.2 实验方法

1.2.1 ( 2) 的合成 将对羟基苯甲醛(2.0 g，16 mmol)溶于20 mL 的氯仿中，搅拌，不全溶。冰浴条件下，开始滴加溴素(3.6 g，23 mmol)的氯仿溶液，滴加完毕后搅拌过夜。蒸干溶剂，固体用热水溶解，冷却析出固体。用1 ∶1(V ∶V)的乙醇水溶液重结晶，得白色固体3.1 g，产率94.6%。m.p.122 ～124 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ 7.087 ～7.108(d，1H，J = 8.4，ArH)，7.728 ～7.754(m，ArH)，8.017 ～8.043(m，1H，ArH)，9.764(s，1H，CHO)，11.455(s，1H，OH);ESI-MS:m/z 201{［M+H］+}。

1.2.2 (3) 的合成 在100 mL 单口瓶中，依次加入3-溴-4-羟基苯甲醛(2)1.66 g(8.3 mmol)、一氯二氟乙酸钠1.27 g(8.3 mmol)、氢氧化钠0.48 g(12 mmol)、DMF 15 mL 和水0.3 mL，加热至120 ℃，反应2 h，蒸除溶剂。加入10 mL 盐酸溶液，乙酸乙酯提取，蒸干有机相，加水，氢氧化钠调pH 值为13～14，乙酸乙酯提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得棕色油状物，低温放置得白色针状晶体1.90 g，收率91.6%。m.p.68 ～70 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ 7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J =8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J=2，J=8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J=2，ArH)，9.920(s，1H，CHO);ESI-MS:m/z 251{［M+H］+}。

1.2.3 (4) 的合成 在100 mL 单口瓶中，依次加入4-二 氟 甲 氧 基-3-羟 基 苯 甲 醛(3)0.25 g(1.0 mmol)、环丙基甲醇0.30 g(4.2 mmol)、8-羟基喹啉0.04 g (0.28 mmol)、碘 化 亚 铜0.04 g(0.22 mmol)、碳 酸 钾0.69 g(5.0 mmol)、DMF 10 mL，加热140 ℃，反应20 h，蒸除溶剂。乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，过滤蒸干溶剂，得黄色油状物0.15 g，收 率62.0%。1H NMR(400 MHz，DMSOd6):δ 0.563 ～0.609(m，2H，CH2)，0.912 ～0.929(m，2H，CH2)，1.224 ～1.286(m，1H，CH)，3.991 ～4.008(d，2H，J = 6.8，CH2)，7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J=8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J=2，J=8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J =2，ArH)，9.920(s，1H，CHO);ESI-MS:m/z 243{［M+H］+}。

1.2.4 (5) 的合成 在100 mL 单口瓶中，依次加入3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(4)1.54 g(6.4 mmol)、氨基磺酸0.90 g(9.3 mmol)、次氯酸钠1.00 g(11.0 mmol)、冰醋酸6 mL、水2 mL，室温反应1 h，析出固体，加入30 mL 水，过滤，烘干，得到白色晶体1.40 g，收率87.5%。m.p.129 ～130 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ 0.563 ～0.609(m，2H，CH2)，0.912 ～0.929(m，2H，CH2)，1.224 ～1.286(m，1H，CH)，3.991 ～4.008(d，2H，J =6.8，CH2)，7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J =8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J =2，J =8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J = 2，ArH)，12.969(s，1H，COOH);ESI-MS:m/z 259 {［M +H］+}。

1.2.5 (6) 的合成 在100 mL 单口瓶中，依次加入3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(5)1.40 g(5.4 mmol)、二氯亚砜3 mL、催化量的DMF 和甲苯10 mL，加热回流，反应2 h，蒸干溶剂，直接用于下一步反应。

1.2.6 ( 1) 的合成 在100 mL 单口瓶中，加入3，5-二氯-4-氨基吡啶1.70 g(10.5 mmol)和DMF 10 mL，搅拌溶解，室温下分批加入叔丁醇钾1.20 g(21.0 mmol)。再滴加3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯1.40 g(5.1 mmol)的DMF 10 mL 溶液，室温反应2 h，稀盐酸调pH 值为2 ～3，过滤，悬浮在pH 值为9 ～10 的氢氧化钠溶液中，过滤，异丙醇和水95 ∶5(V ∶V)重结晶，得到白色固体1.74 g，收率85.2%。m.p.160 ～161 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 0.563 ～0.609(m，2H，CH2)，0.912 ～0.929(m，2H，CH2)，1.224 ～1.286(m，1H，CH)，3.991 ～4.008(d，2H，J = 6.8，CH2)，7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J = 8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J=2，J =8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J = 2，ArH)，8.733(s，2H，ArH)，10.805(s，1H，NH);ESI-MS:m/z 403{［M+H］+}。

2 结果与讨论

2.1 合成(3)反应条件的选择

在合成(3)的过程中，选择DMF 或DMA 为溶剂，氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，一氯二氟乙酸钠或一氯二氟甲烷为氟代试剂，考察在不同温度下对产率的影响，结果见表1。

表1 反应条件对(3)的收率影响Table 1 Effect of reaction conditions on yield of (3)

由表1 可知，此反应条件中，温度对其收率影响显著，其他条件对反应影响不大，随温度的增加收率逐渐升高，因此设定此反应的温度为120 ℃回流为宜。综上所述，合成(3)的最佳条件为:以一氯二氟乙酸钠为氟化试剂，氢氧化钠为缚酸剂，DMF 为溶剂，于120 ℃反应，收率91.6%。

2.2 合成(4)反应条件的选择

在(4)的合成过程中，以一价铜为催化剂，磷酸钾、碳酸钾、磷酸钠或碳酸钠为缚酸剂，DMA 或DMF为溶剂，8-羟基喹啉、1，10-邻二氮菲或N，N-二甲基乙二胺为配体，考察在不同温度下对反应收率的影响，结果见表2。

表2 反应条件对(4)收率的影响Table 2 Effect of reaction conditions on yield of (4)

由表2 可知，此反应条件中，催化剂和缚酸剂对反应影响不大，主要影响因素为温度、溶剂和配体。在DMF 为溶剂，8-羟基喹啉为配体时，随着温度的增加收率逐渐增高，在140 ℃时达到最高。综上所述，合成(4)的最佳条件为:DMF 为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，8-羟基喹啉为配体，碘化亚铜为催化剂，于140 ℃反应，收率62.0%。

3 结论

本文采用改进的方法合成了磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特，并对其关键中间体进行了工艺优化，确定了最佳反应条件，六步反应总收率为40%。该方法合成操作简单、收率高、对环境污染小，不需柱层析纯化，适合工业化生产。

［1］ 冯波.第二代PDE4 抑制剂Roflumilast［J］.药学进展，2002，26(2):121-122.

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［5］ 周海洋，翟海民，董旭，等.罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成［J］.药学研究，2013，32(11):678-679.

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