周飞虎，毛 智

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中东呼吸综合征的研究进展

周飞虎，毛 智

中东呼吸综合征；病原学；传播途径；发病机制；临床特征

中东呼吸综合征(middle East respiratory syndrome，MERS)是一种新的病毒感染性疾病，病死率达36.7%～65.0%[1, 2]。其病原体为一种新型冠状病毒，被称为MERS冠状病毒(middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)。世界上报道的首例患者是一名沙特商人，该患者既往体健、60岁并肥胖(BMI为 35)，于2012-06住院，治疗11 d后死亡，其临床特征与众所周知的SARS极其相似，最终死于肺炎和肾衰竭[3]，并从他身上最终提取出一种新型人感染冠状病毒[3]。2012-09一名从卡塔尔到英国的患者也感染了此冠状病毒，由这种新型冠状病毒引起的疾病被正式称为MERS，并引起了国际广泛关注[4]。与SARS不同的是，SARS仅流行了一年左右，而MERS却从2012年持续流行至今，并且播散到欧洲、亚洲、北非、北美等地的20多个国家[5]。2015-05-29我国国家卫生和计划生育委员会通报，中国出现首例由韩国输入的MERS确诊病例[6]。目前，MERS已经成了全球性的公共卫生挑战[7]。

1 病原学及传播途径

冠状病毒是一组具有高度变异率的、有包膜的、大(28～32 kb)单链RNA病毒[2, 8]。冠状病毒能够导致人类和动物的呼吸、肠道和神经系统疾病[8]。其临床严重程度取决于基因型特点，高病死率的SARS病毒就是其一[9]。另外，还有几种人感染型冠状病毒，如HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63 和 HCoV-HKU1，这几种病毒都可以引起轻微的自限性上呼吸道感染，仅在老年或免疫功能较差的情况下才引起肺部感染[8, 10, 11]。还有一种人类感染型冠状病毒就是MERS-CoV。MERS-CoV的完整基因序列测序表明，它与SARS同属于乙型病毒属[12]。病毒主要从呼吸道分泌物样本中提取，其中以下呼吸道分泌物病毒定植最高[8]。在粪便、小便和血中也可以提取出低浓度的病毒，这说明病毒感染可能并不局限于呼吸道[8, 13]。

MERS-CoV可能在蝙蝠间传播多年，在非洲和阿拉伯半岛的骆驼中传播了至少20年[2]，2012年才感染人类。MERS的传播方式仍不完全清楚，可能为骆驼-人和人-人。骆驼可能通过呼吸、骆驼赛跑、骆驼奶、骆驼与人直接接触等途径将MERS病毒传染给人类[2]。不排除蝙蝠或其他动物也可传播MERS-CoV的可能[2]。人与人之间的传播已经被流行病学和基因学研究证实[14-16]。2014-04约旦一所医院的发病情况表明，对于未经专门防护的医务工作者的感染率为10%[15]。血清学方面，Drosten等[16]发现，2014年春季沙特流行的MERS-CoV病毒和病毒功能具有一致性，这可能与医院感染有关。

然而，人与人间传染并不容易，MERS-CoV的传播需要传染者和被传染者间的密切接触，即便如此，也不一定发生感染[17]。然而，沙特的另一次流行中，一个70岁患有糖尿病和肾衰竭的老年男性确诊感染MERS，他的两个吸烟的儿子和一个无并存疾病的孙子随后感染了MERS，并住院治疗，其中一人死亡；所有这几例患者都住在一起，并一起进食肉类食品。与这几例患者日常接触的24个人和124个医疗接触的医务工作者都没有患病，也没有血清学证据证实MERS感染[18]。Drosten等[16]的数据表明：26例患者与日常接触的280个人的传染率仅为4%；除了一例临床感染患者之外，其余皆为亚临床感染，这可能说明MERS-CoV感染人数远超过报道的人数。MERS-CoV的生态及传播途径见图1[2]。

图1 中东呼吸综合征冠状病毒的生态及传播途径

2 发病机制

由于缺少MERS患者的尸体解剖证据，人们对MERS的病理特点并不清楚。但是，MERS感染的试验动物模型表明，MERS-CoV可以导致肺的病理改变并产生肺炎，这与人类MERS疾病相一致[19]。从现有的严重MERS临床资料和X线片资料来看，可能存在于SARS相似的严重进展性肺炎，即急性期肺泡损伤，晚期更多的是增生改变。SARS病例中肺纤维化比较常见，但是由于MERS患者尚无长期随访资料，对此并不明确[20]。

3 临床特征

MERS的临床特征差别较大，从无症状到快速进展性呼吸系统疾病及死亡[2]。感染MERS后的初始症状和体征是非特异性的，如发热、寒战、头痛、干咳、呼吸困难和肌痛，其他症状有咽痛、恶心呕吐、眩晕、腹泻和腹痛等[17]。非典型病例包括轻度无发热的呼吸系统疾病以及肺部疾病前驱腹泻症状。无发热并不能作为MERS的排除条件[21]。实验室检查包括淋巴细胞减少、血小板减少、乳酸脱氢酶升高等。放射学发现为病毒性肺炎和ARDS，可能包括双侧或单侧不协调的肺浸润、实变、胸腔积液等[2, 17]，通常无纵隔淋巴结肿大及空洞[22]。韩国Das等[23]总结55例MERS患者，发现66%存在胸部X线片毛玻璃样改变，胸部放射学评分较高且合并并存疾病的患者病死率更高。肾衰竭比较常见[24]。许多MERS患者需要ICU治疗[17]。Arabi等[14]在ICU治疗了12例MERS重症患者，所有患者都发生了Ⅰ型呼吸衰竭，大多数患者有肺外症状，包括休克、急性肾损伤、血小板减少等，5例患者最终生存了90 d。高龄、男性、合并并存疾病、并发ARDS是MERS患者死亡的危险因素[25]。SARS的特点之一是存在“超级传播者”，可以传播超过10个人以上。庆幸的是MERS目前尚未发现存在“超级传播者”的现象[17]。

4 诊 断

MERS的诊断需要结合临床特点、流行病学因素和在呼吸道中检测到病毒[8]。检测方法主要有病毒核酸检测和血清学检测[2]。一种实时RT-PCR方法是通过目标区域上游的E基因(upE)或开放读取框1b来实现监测的。E基因用来筛选，而开放读取框1b用来确认[8, 26]；另一种实时RT-PCR方法是以核壳蛋白基因为目标来筛选和确认的[8, 27]。当两种实时RT-PCR方法的结果不一致时，合适的RT-PCR扩增子排序可以帮助确认结果[8]。血清学检测为了确认感染，需要取2次样本[2]。第1次在发病的第1周积极进行筛选，采用ELISA免疫荧光分析。第2次间隔14～21 d，为确定性检测。单次样本检测对于识别疑似病例仍然有效，需要在疾病发生症状后的14 d进行检测[2]。但是，血清学样本的结果需要谨慎解释，可能会由于交互效应而与其他冠状病毒感染混淆[2, 28]。

5 预 防

当没有疫苗时，预防病毒传播是控制MERS的重要措施。因此，处理方法包括早期发现、早期隔离患者和早期感染控制治疗。除了标准的预防措施之外，接触预防、飞沫预防及空气传播预防“三个预防”很重要[8]。接触预防，指进入患者房间时穿隔离衣和手套，离开时脱掉[2]。当患者被确诊或疑似MERS，接触患者或其环境可能传染病毒时，应采用接触预防措施。英国公共卫生局、美国疾病预防与控制中心和沙特卫生部推荐采用个人防护设备(personal protective equipment, PPE)，其包括隔离衣、手套、护目镜或面罩，以及一次性N95过滤面罩呼吸器[2]。飞沫传播预防一般指在距离患者1 m内佩戴医用口罩，用来预防直径大于5 μm的飞沫[2, 8]。当患者有急性呼吸道感染症状时，需要进行飞沫传播预防[2]。空气传播预防用来预防直径小于5 μm的颗粒，实施时应保证患者房间每小时换气次数至少6次[2, 8]。美国CDC建议对确诊和疑似MERS病毒感染患者进行接触预防和空气预防[8]。WHO提倡对确诊和疑似MERS病毒感染患者进行飞沫预防和接触预防，因为MERS病毒可以通过大的呼吸道飞沫进行传播(直径≥10 μm)[29]。患者的病房应为持续负压房间，或者对房间排出气体进行颗粒过滤[2]。一般认为，需要维持预防措施到症状缓解后48 h[30]。

6 治 疗

目前，尚无MERS的国际推荐治疗方案[8]。对于重症患者的临床治疗主要依赖重症监护支持治疗和预防并发症[2]，必要时可进行机械通气和肾脏替代治疗[17]。2003年，SARS流行期间曾经使用过的药物可能会对MERS病毒有治疗效果。利巴韦林、洛匹那韦、干扰素、麦考酚酸，以及康复患者的血浆等或许可以用来治疗MERS患者[8]。

6.1 利巴韦林 是一种广谱抗病毒药物，可以抑制鸟苷三磷酸合成及病毒RNA聚合酶活性。利巴韦林在治疗SARS时，使74.1%～80%的患者得到了症状缓解，但是其对病死率的影响却不一致，报道的病死率范围为5.0%～42.8%。另外，利巴韦林可以导致明显的不良反应，特别是溶血现象，发生率可达68.5%[31]。体外研究显示，利巴韦林可以减少MERS-CoV的复制，但是有效浓度要远远高于体内应用时候的浓度；因此，当采用利巴韦林作为单一治疗药物时候，可能风险大于收益[8，32]。

6.2 干扰素(INF) 是具有干扰病毒复制的抗病毒活性的多功能细胞因子，临床上已经使用了各种干扰素制品进行抗病毒治疗。体外研究表明，INF-α和INF-β都具有抑制MERS-CoV复制的作用，而INF-β抗MERS-CoV感染的生物学活性更强[32, 33]。

恒河猴模型研究表明，联合应用INF-α2b和利巴韦林可以改善临床结局并减轻疾病严重程度。早期采用此联合治疗的效果较好[34]。一项回顾性队列研究中，20个患者接受利巴韦林联合INF治疗，24个患者接受常规治疗，结果发现利巴韦林联合INF组的14 d生存率明显较高，然而28 d生存率却无统计学差异[35]。另一项研究中，5例重症MERS患者在治疗晚期联合应用INF-α2b和利巴韦林，但结果显示对病死率无影响[36]。

6.3 麦考酚酸 具有广谱的抗病毒活性，但是其抗病毒机制仍不完全清楚。它可能是通过调节INF反应活性来采用直接和间接抗病毒作用。体外研究也显示麦考酚酸可能是单独也可能与INF协同发挥抗MERS-CoV复制作用[33]。此外，环孢素、氯喹、洛匹那韦、洛派丁胺、氯丙嗪等在体外研究中证实具有抑制MERS病毒复制的作用，但是缺乏体内试验验证[2]。

6.4 人类单克隆抗体及康复患者血浆 可能是有效的治疗选择[2]。康复患者血浆是一种被动免疫治疗，被认为是治疗MERS可能最有效的方法，一项应用此方法治疗MERS的临床试验正在进行[8]。一项Meta分析纳入32个SARS临床研究，发现采用康复患者血浆治疗SARS可以显著降低患者死亡风险(OR为0.25，CI 95%为 0.14～0.45)，但是其证据质量仍较低[37]。

6.5 糖皮质激素 在某些情况下被经验性地用来抑制免疫反应，但需要谨慎使用[2，14]，因为目前尚无研究报道支持其对生存有益[31]。关于SARS治疗措施的系统评价表明，全身应用糖皮质激素可能是有害的[38]。

综上所述，MERS是一种新发现的冠状病毒引起的严重的致死性传染病，其特征与SARS极为相似，一般死亡原因为肺炎或肾衰。与SARS不同的是，首次发现MERS感染至今已经超过两年，但是目前仍不断有新确诊的病例出现。MERS的主要传播途径可能为骆驼-人和人-人，然而其准确的传染机制和过程仍然不清楚[39]。MERS的临床症状较为广泛，可以从无症状到快速进展性呼吸系统疾病直至死亡。MERS的诊断主要靠病毒核酸检测和血清学检测，其死亡率较高，目前为止尚无有效的疫苗和抗病毒药物。因此，当没有有效的疫苗时，预防病毒传播是控制MERS的重要工作。

总之，目前的MERS流行是对全世界的挑战[40]，临床医师应了解MERS的特点和诊疗策略，为识别和治疗潜在MERS感染患者做好准备。

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(2015-06-15收稿 2015-08-10修回)

(责任编辑 武建虎)

周飞虎,博士，主任医师，E-mail: zhoufh301@126.com

100853 北京, 解放军总医院重症医学科

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