郭静静 段莹 耿新玲 吴建永 高和

·睡眠医学讲座·

与睡眠有关的大脑和神经结构(三)脑内的生物钟

郭静静 段莹 耿新玲 吴建永 高和

引言——被现代社会忽略和破坏的生物钟

世间所有生物都是在地球形成稳定的自转和绕日公转之后进化出来的。由于地球自转每天日出日落，形成一个强大而稳定的周期性环境变化。几乎所有的动物都适应并利用了这个自然界的24 h周期节律来调节其进食活动和休息。在动物的脑内也进化出相应的生物钟结构以协调全身生理过程。人类清醒和睡眠的交替被整合到自然界的24 h节律中，形成日出而作，日落而息的生活习惯(图1)。

人类社会在最近1 000年内高度发展，破坏了50万年来由进化形成的昼夜节律。宋朝(960—1279)的中国是当时世界文明最发达地区，由于人工照明的推广使人类生活习惯出现改变，为了适应在日落之后的活动，在中午正餐之后加晚餐。随着工业革命和电灯的出现人类夜晚的活动越来越多，清醒时间延长。现代社会进一步使晚餐变成正餐。这些变化的直接结果是使入睡时间推迟和睡眠时间减少。图1所示的是工业革命后到二次世界大战后(1900—1950年)城市人口的24 h节律，人大约晚上10时入睡，早上6:00起床，睡眠时间约8 h，可以容纳4个完整的睡眠周期(每个完整的睡眠周期约120 min)。但二战后的50年社会出现快速经济发展，使人类的整体睡眠时间不断缩短,入睡时间不断推后。特别是近年来互联网的发展和智能手机的普及，对人类生理节律的影响更加明显。计算机与智能手机不但使入睡时间延后，而且其显示屏的蓝光会影响眼睛内感受昼夜节律的光感细胞，扰乱生物钟节律。睡眠短缺和生物节律紊乱成为现今社会巨大的公共卫生问题，与癌症、心血管疾病、代谢性疾病(肥胖、胰岛素抵抗)和精神疾病的发病率升高直接相关。本文将介绍脑中调节生物节律的神经结构以及日光和自然昼夜节律对体内生物节律的调控。

1 生物节律调控的神经结构

生物节律调控的神经结构很复杂，但最重要的功能性结构可简要概括为：1)感受器——视网膜，具体说是位于视网膜上的光敏感视网膜神经节细胞(pRGC)，可以感受非可见光，通过传入神经——视网膜下丘脑束(RHT)投射到生物节律调控中枢[1]。2)神秘的生物节律调控中枢就是视交叉上核(SCN)，这里聚集着内源性生物钟细胞群，这些细胞有自主节律，也就是人体内源性生物钟的产生地。生物钟中枢通过复杂神经通路上的颈上神经节向生物节律调控的效应器发出信号[2-4]。3)效应器——松果体，SCN有一条重要的输出纤维终止于下丘脑室旁核(PVH)，这条通路经颈上神经节支配松果体[5]。松果体具有神经内分泌功能，SCN的昼夜节律调控最终通过对松果体内分泌功能的调控而实现。以下对神经结构功能实现具体过程进行简要介绍。

图11990-1950年城市人口24小时睡眠-清醒生理节律

注：stages of sleep:睡眠分期；stages of wakefulness:清醒功能状态；Hz：赫兹；active:活跃；alert:警觉；focused:专注；relaxed:轻松；sleepy:困倦；awake：醒着；REM：快眼动睡眠；stage1:非快眼动睡眠1期；stage2:非快眼动睡眠2期；stage3:非快眼动睡眠3期；stage4:非快眼动睡眠4期；sleep cycles:睡眠周期；awakening：醒；morning peak:清晨峰值；mid-morning slump：上午中间时段谷值；noon peak:午间峰值；post lunchtime slump:午餐后时段谷值；afternoon peak:下午峰值；late afternoon slump:傍晚谷值；diner time peak:晚餐时段峰值；after diner slump：晚餐后时段谷值；intimacy peak：性亲昵峰值时段；prepariing for sleep：准备睡眠

视网膜是体内生物钟系统感知光的窗口,pRGC主要位于视网膜背侧和颞侧，属于非视觉感光系统，pRGC的树突和近端轴突呈串珠状,邻近细胞的树突广泛地交织成网状。跟随接受光信息的不同，胞体和轴突始段串珠样小体的数目、大小、密度及相邻细胞树突之间的联系等也发生相应的变化[6]。pRGC最主要的直接光信号受体是胞体上的视黑蛋白(melanopsin，MLO)和隐色素(cryptochrome，CRY)，主要对短波蓝光波段480 nm光敏感[7]。光刺激可引起感光色素分子构象发生改变，光受体之间相互对话，使pRGC细胞兴奋，分泌活性物质，经视网膜下丘脑束将光信息传递到生物钟系统的调控中枢SCN[6]。RHT通路为单突触传导通路，接受到从pRGC释放的主要活性物质是谷氨酸。

SCN是一对位于下丘脑前端，视交叉上方第三脑室底壁两侧的神经核团。神经核团细胞有自主节律振荡，是体内生物节律发生器，人体生物钟的中枢。调控人体血压、体温、睡眠-清醒倾向以及某些激素(褪黑素和皮质醇)的分泌，使之出现节律性变化。一组SCN神经元直接投射至下丘脑室旁核(PVH)。SCN接受光信号时，分泌抑制性神经递质，抑制PVH神经元活性，从而抑制松果体的分泌[8]。有光信号时，SCN还通过复杂通路介导警觉信号[2,9]，最主要神经通路为一部分SCN神经元投射至紧邻SCN背侧的腹侧室旁核区(vSPZ)神经元，然后vSPZ神经元投射至下丘脑背内侧核(DMH)。DMH中的谷氨酸能神经元再投射至外侧下丘脑神经元，产生下丘脑分泌素，稳定清醒-睡眠的转换过程，从而使清醒无法向睡眠转化。此外DMH神经元还投射至腹外侧视前区(VLPO)，产生抑制性神经递质GABA，抑制VLPO，VLPO是人类激活睡眠的神经核团分布区。

松果体是人类生物钟的神经内分泌转换器，位于间脑顶端后上方，实质由松果体细胞、间质细胞和少量神经细胞组成。松果体细胞有分泌功能，可以分泌褪黑素(MT)。如果SCN不接受光信息，对PVH的抑制就会解除，PVH自主部分小神经元兴奋，经谷氨酸能神经元投射到位于脊髓上胸段中间外侧的节前交感神经元。节前交感神经元发出胆碱能纤维，投射至位于颈上神经节的去甲肾上腺素能节后神经元，再投射至松果体。节后神经元释放的去甲肾上腺素作用于α受体和β受体(主要为β1受体)兴奋松果体，使松果体中环磷腺苷(cAMP)增加，诱导5-羟色胺-N-乙酰转移酶(AA-NAT)表达,从而MLT合成增加，MT又对SCN有反向抑制作用，从而使MLT分泌形成正反馈(图2)[4,8-10]。MT的合成在SCN的调控下呈现明显的昼低夜高节律性。MLT经循环通路到达身体各个部位，与MT受体结合，MT受体分布于包括SCN在内的广大范围的中枢神经系统、视网膜、副泪腺、肠道、肝、肾、脾、性腺、胸腺、外周血细胞等，它不仅参与调节这些器官系统的功能，同时将外界光照周期信号更为有效地以昼夜节律的形式输送到体内各个组织和器官，调节24 h生物钟时相[11-12]。

图2 视交叉上核经复杂神经通路调松果体分泌褪黑素

注：light：光；retinal ganglion cell:视网膜神经节细胞；eye：眼球；SCN:视交叉上核；melatonin(MT)：褪黑素；PVH：下丘脑室旁核；pineal gland：松果体；alpha,betasympathetic receptors：α,β交感神经受体；glutamate:谷氨酸；pre-ganglionic nuron:节前神经元；NE：去甲肾上腺素；interomedial lateral column of upper thoracic spinal cord:脊髓上胸段中间外侧柱；Ach:乙酰胆碱；post-ganglionic cell:节后细胞；superior cervical ganglion：颈上神经节

2 光照和自然昼夜节律对体内节律的调控

SCN自主节律细胞的周期比24 h略长，如果没有外界刺激引导，人类会呈现出自身SCN的“自由节律”。所以为了与自然界24 h昼夜节律保持同步，需要外界刺激信号传入SCN告知其正确的时间点,这些外界刺激就被称为授时因子。社会活动、进食等都是授时因子，但最强大的授时因子就是光。光照遵循24 h自然界昼夜节律运转，引导着体内生物钟也遵循24 h自然节律运转，日出而作，日落而息。pRGC所介导的非视觉信息通路需要获得比传统视觉信息通路更多的光照才能发挥其生理功能,并受光照强度、作用时间、波段等多方面影响[13]。自然光是调控人类昼夜节律最重要的同步因素。日光的成分主要以477nm的蓝光为主,与pRGC的敏感波长相符。户外照明的光强度可高达100 000 lux,而普通室内光线(人工照明)最多只能提供自然光照强度的5%[14],其中又是以长波长的红光为主,能够有效刺激pRGC的光少之又少。所以既往仅仅接受室内照明时，人类体内节律并未受太大影响。但近年来的电子设备所发射的蓝光却会对体内生物节律造成影响，破坏长久以来形成的原有的体内生物钟节律。

图3 光照与最低核心体温时相位移之间的关系

注：body temperature：体温；CBTmin:最低核心体温;light:光；time of day：日间时点；phase delay:时相位移

光照时点与最低核心体温(CBTmin)的前后关系决定着体内节律的移动方向。CBTmin出现在早上自然清醒之前约2 h(大多数人是在清晨4～5时)[15]。在CBTmin之前进行光照，会引起体内节律向后移动，而在CBTmin之后进行光照，会使体内节律向前移动[16](图3)。

因此，清晨接受自然光照可引起体内节律向前移动，因为人体内源性节律比自然界24 h昼夜节律略长，这样使体内节律略提前就能保证其和自然24 h昼夜节律保持一致。而夜晚进行蓝光照射会使体内自然节律向后移动，和自然24 h昼夜节律更加的背离，使自然入睡时间向后推移，次晨因为社会活动驱使，不得不在规定时间起床。这样睡眠时间缩短，造成睡眠缺乏。除了睡眠缺乏，体内节律仍处于自然醒来前的睡眠时段，所以早上就会昏昏欲睡，精神不振。久而久之，即使改变作息时间在夜晚早上床，因为体内节律已向后移动，在处于警觉性高的清醒时段，就会出现难以入睡，有些人甚至因为入睡困难到医院就诊。但经仔细询问，如果是在体内节律睡眠时段上床(如凌晨2点)，患者入睡没有问题，早上若能任其自然醒来，那么睡眠时长也是正常的(早上10点)，在白天剩余的时间里，精神充沛，社会活动不受影响。此类人就患有睡眠时相延迟障碍，此类昼夜节律障碍是电灯、电视机、电子设备出现后困扰现代人最常见的昼夜节律障碍。如果要恢复日间功能，就要恢复正常的24 h体内节律，调整体内生物钟使之与自然界昼夜节律同步。要想实现这一目的，就应在清晨(CBTmin之后)接受室外自然光照射，或足够强的光盒子(2 500 lux)光照治疗，照射时长决定了体内节律向前移动的时间。照射时长一般以1.5～2 h为宜，在夜晚避光并适当提前上床。这样一段时间后，体内节律才能与自然24 h昼夜节律恢复一致，以保证社会活动正常进行。

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100142北京，空军总医院航空航天睡眠医学中心(郭静静、段莹、高和)；首都医科大学生物医学工程学院(耿新玲)；乔治城大学医学中心神经科学系(吴建永)