石 磊　徐 哲　秦恩强　赵 敏

（解放军第三〇二医院感染性疾病诊疗与研究中心，北京 100039）

自然杀伤细胞与人类免疫缺陷病毒/丙型肝炎病毒共感染肝纤维化

石 磊徐 哲秦恩强赵 敏

（解放军第三〇二医院感染性疾病诊疗与研究中心，北京 100039）

由于传播途径相同，人类免疫缺陷病毒（HIV）与丙型肝炎病毒（HCV）共感染非常普遍。在HIV感染者艾滋病（AIDS）患者中，HCV感染率高达25%。在静脉吸毒人群中，HIV/HCV共感染率可达60%[1]。1996年高效抗逆转录病毒治疗（HAART）问世以后，极大改变了HIV感染的自然病史，使AIDS终末期大部分机会性感染发生率明显下降。有研究指出，经HAART治疗后，AIDS患者的总体死亡率已接近普通人群。由于HIV感染者的生存期大大延长，非AIDS相关事件尤其是HCV相关性肝病已成为影响HIV感染者生存期的重要因素之一[1]。

自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞) 是机体重要的免疫细胞，NK细胞约占外周血淋巴细胞的5%～20%、肝脏淋巴细胞的30%，其公认的表面标志为TCR-mIg-CD56+CD16+[2]。NK细胞与感染免疫、肿瘤免疫和免疫调节有紧密关系，而且在特定情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。NK细胞效应功能的发挥与其表面活化/抑制性受体的比例有关。NK细胞依照CD56的表达水平可以分为CD56dim和CD56bright两群。CD56dimNK细胞占90%，其主要特点是含有大量穿孔素，主要功能是发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC)；CD56bright NK细胞占总数的10%，其细胞毒性较弱，是免疫细胞因子的重要来源[3]。不同器官中NK细胞的功能也不尽相同。肝脏中NK细胞的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)和穿孔素、颗粒酶的表达均明显高于外周血和脾脏，因而具有更强的细胞毒性[4-5]。

1　HIV/HCV共感染患者肝损伤进展的机制

目前发现HIV/HCV共感染患者肝纤维化进展较单纯HIV感染者更快[6]，具体机制尚未完全明确。目前认为HIV在HCV感染自然病程的各个阶段均发挥作用，HIV主要通过病毒直接作用、下调HCV相关免疫应答、导致免疫活化与微生物转位和导致代谢异常等影响肝纤维化的进程。

1.1HIV病毒的直接作用HIV可以降低HCV的自然清除率，并使HCVRNA载量更高[7]。HIV 对肝纤维化有直接影响，反映在HIVRNA水平与HIV/HCV共感染者肝纤维化进程相关。肝脏病理检查发现，HIV/HCV共感染者比单独HCV感染者的肝脏坏死及炎症程度更重，更易发生肝纤维化并进一步进展为终末期肝病[8-10]。Benhamou等[9]通过病理切片研究发现，HIV/HCV共感染者的肝炎及肝纤维化与HIV感染引起CD4+T淋巴细胞减少有关。Brau 等[11]进一步研究发现，在HIV/HCV共感染者中无论HCVRNA载量高低，HIVRNA载量均同肝纤维化密切相关，而经HAART抑制HIV复制之后，肝纤维化进程与单独HCV感染者相比差异无显著性。

肝脏微环境中，HIV病毒对多种细胞均有明显作用。HIV选择性地侵犯CD4+细胞，主要包括CD4+淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面的CD4分子是HIV受体，HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后，同时与靶细胞表面的趋化因子受体CCR5或CXCR4结合形成CD4-gp120-CCR5/CXCR4三分子复合物，完成吸附和穿入过程，进而感染细胞。HIV及其膜蛋白gp120主要通过肝细胞及免疫细胞表面的CXCR4及CCR5发挥作用。HIV/HCV共感染状态下HIV促进肝脏炎症与肝纤维化进程的机制主要有：①HIV/HCV表面的膜蛋白诱导肝细胞凋亡[12-13]；②HIV及其膜蛋白gp120能促进肝细胞来源的转化生长因子（TGF）-β1表达，从而抑制干扰素（IFN）-ɣ诱导的清除病毒作用[14]；③肝脏微环境中HIV下调CD4+细胞的IL-10水平，而IL-10具有抑制炎症、抗纤维化的作用[15]。

肝星状细胞（hepatic stellate cell）是肝纤维化过程中的一类重要细胞。Schwabe等[16]报道活化的肝星状细胞表面表达CCR5，并可以诱导自身增殖与迁移。Hong等[17]报道肝星状细胞表面还存在HIV进入细胞的另一种辅助受体CXCR4。这两种辅助受体的发现使人们认识到HIV感染肝星状细胞是可能的。Tuyama等[18]发现, HIV可感染人肝星状细胞系LX-2及原代培养的人肝星状细胞；HIV 感染可促进肝星状细胞表达I型胶原, 分泌促炎症细胞因子—单核细胞趋化蛋白1；当HIV 感染的肝星状细胞系LX-2 与T 细胞共培养时，表达绿色荧光蛋白（GFP）的HIV 可被传递至T 细胞。Lin等[19]发现，CXCR4 HIV and CCR5 HIV感染肝星状细胞后，能够增加活性氧(reactive oxygen species, ROS)的浓度，进一步激活细胞内核转录因子（NF）-κB信号通路，进而促进金属蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP1）、前胶原α1（procollagen α1）的表达，最终加快肝纤维化的进展。

1.2HIV能够下调HCV相关免疫应答HIV能够从多个水平下调HCV相关的T细胞反应，因此HCV相关肝纤维化进展更快。HIV感染所致的CD4 T细胞数量与功能的下降，会进一步导致具有抗纤维化作用的NK细胞减少与功能下降，同时淋巴细胞的凋亡也会加快。CD4与CD8阳性T细胞数量及比值的变化，会引起肝内外细胞因子的变化，而细胞因子广泛参与了肝纤维化的进程[20]。有研究发现，共感染患者肝内及血浆中TGF-ß1表达上调，这会使肝星状细胞活化继而分泌大量的细胞外基质（ECM）。HIV感染时，Th1细胞因子（IFN-ɣ）减少而Th2细胞因子（IL-4、IL-5、 IL-10、 IL-13)增加，这使肝纤维化进展加快[21]。

CXCL10能够特异地与受体CXCR3结合，表达此种受体的细胞包括单核细胞、NK细胞与T细胞。越来越多的研究发现CXCL10是预测HCV抗病毒治疗应答不佳的敏感指标[22-23]。在HIV/HCV共感染状态下，CXCL10可能与肝内氧化应激及T细胞进一步活化有关，从而促进了肝纤维化的进展。

T细胞分泌的IL-6与肝内免疫活化及炎症反应有关，是预测HIV/HCV共感染患者抗HCV治疗应答不佳的指标，还有研究发现IL-6水平增高更容易发生门脉高压[24]。

1.3HIV导致免疫活化与微生物转位HIV感染后除了CD4细胞下降所致的免疫缺陷外，还伴随着持续的免疫活化与衰老。持续的免疫活化可能与HIV感染后微生物从胃肠道转位至门静脉系统及全身血循环有关。HIV感染后血循环中内毒素（LPS）水平升高，能够持续活化CD4细胞及单核细胞（sCD14是单核细胞活化的标志），进而导致炎症进展。目前多项研究均发现LPS与sCD14是HIV/ HCV共感染疾病进展的重要标志[25-26]。它们可能是通过TGF-ß介导的NF-κB途径以及活化枯否细胞（Kuffer细胞），进而上调TNF-α、IL-1、IL-6和 IL-12等来促进炎症过程的。因此，防止免疫过度活化以及微生物转位可能是预防肝纤维化进展的可行办法之一。

1.4HIV感染后代谢异常HIV/HCV共感染患者的代谢紊乱较为普遍，这可能是病毒的直接作用或者抗病毒药物的不良反应。HAART药物能够影响糖代谢及线粒体功能。病毒相关脂肪肝(VAFLD)可能是肝纤维化进展的因素。Strickler等[27]应用队列研究的方法，在HIV/HCV共感染的女性患者中考察与肝星状细胞增殖相关的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor ，IGF)与胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3) 与肝纤维化进展的关系，发现IGF同肝纤维化进展成正相关，而IGFBP3同肝纤维化进展呈负相关。最近的研究发现，HIV及其多肽能够对线粒体DNA直接产生作用从而使线粒体功能紊乱，导致细胞凋亡加速，影响肝纤维化的进展。

2　NK细胞参与HIV/HCV共感染患者肝纤维化过程，HIV/HCV共感染会引起NK细胞生物学功能的改变

NK细胞作为重要的抗病毒效应细胞，在慢性肝炎肝脏损伤中扮演的角色逐渐受到关注。在肝脏微环境中，NK细胞能够通过分泌多种细胞因子及改变自身受体的分布影响肝纤维化的进程,目前认为主要机制有[28-30]：① 活化的NK细胞具有抗肝纤维化的作用;②NK细胞对肝星状细胞的杀伤作用;③NK细胞可以分泌IFN-ɣ，而IFN-ɣ具有直接的抗纤维化作用。Jeong 等[31]发现IFN-ɣ能通过激活信号传导蛋白和转录激活物1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT l)，进而抑制肝星状细胞的增殖、减缓肝纤维化的进展。

2.1单独HIV或HCV感染后NK细胞的变化

2.1.1NK细胞数量HIV及HCV感染后在多方面均可引起NK细胞数量的变化。健康人NK细胞占外周血淋巴细胞的比例为(13.95±1.4)%，而HIV感染者和HCV感染者的NK细胞比例明显偏低, NK细胞的绝对数也低于健康对照组[32]。

2.1.2NK细胞亚群分布共感染后NK细胞亚群分布发生变化。CD56dimNK细胞减少，NK细胞细胞毒活性整体降低，特别是未经治疗的HIV感染患者，CD56dimNK细胞减少更明显，分泌IFN-α的能力下降。HAART治疗后，这一异常的亚群分布可以得到改善[33]。

2.1.3NK细胞表面受体的变化感染可引起NK细胞的表面受体发生变化。Eller等[34]研究发现, NKG2A在HIV感染者中表达降低，并且存在病毒血症的患者NKG2A水平低于无病毒血症患者。Nattermann等[35]研究发现，与健康对照组比较，HCV患者NKp46/p30表达明显下降，而抗病毒治疗后则升高。

2.1.4HIV蛋白对NK细胞功能的影响HIV可以通过趋化因子受体CXCR4、CCR5等直接感染NK细胞。HIV感染者的NK细胞内可以检测到HIV病毒颗粒。接受HAART 2年后NK细胞内仍有病毒存在。HIV的包膜蛋白gP120抑制NK细胞的杀伤功能并减少NK细胞来源的IFNɣ60。HIV可以选择性下调具有抗原提呈功能的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen ，HLA）-A/B表达。这使得CTL对HIV杀伤功能减弱。HCV感染后病毒通过HCV包膜蛋白E2与CD81的相互作用抑制NK细胞功能。部分HLA和NK细胞抑制性受体基因缺陷导致了NK细胞功能增强，降低了HCV急性感染慢性化的概率，证明活化的NK细胞在早期抗HCV感染中具有重要作用[36]。

2.2HIV/HCV共感染者NK细胞的变化NK 细胞效应功能的发挥有赖于其表面活化/抑制性受体的比例，HCV感染可上调抑制性受体NKG2A 的表达，使NK 细胞倾向于功能抑制的表型。HIV 感染也明显影响了NK细胞的表型和功能，主要表现在活化性受体如NKG2D、NKp46 等表达上升，而NKG2A等抑制性受体表达下降，反向调节其偏向活化型表型，可能更易于识别负载HCV 抗原的肝细胞。

目前发现，与单纯HCV感染者相比，HIV/HCV共感染患者CD56+NK细胞亚群的比例更高。利巴韦林联合干扰素治疗后，CD56+NK细胞亚群比例降低[37]。在HIV/HCV共感染中， HIV比HCV对NK细胞影响作用更大。HIV使NK细胞产生大量的巨噬细胞炎症蛋白(MIP）-α/β和调节激活正常T细胞表达和分泌因子(regulated upon activation normal T cell expressed and presumably secreted, RANTES),，它们通过趋化淋巴细胞和炎症因子促进了丙型肝炎的炎症过程。HCV包膜蛋白E2和HIV包膜蛋白gP120共同导致细胞凋亡，影响树突状细胞成熟，这影响了树突状细胞介导的NK细胞活化与增殖。这种协同作用的受损还与HIV感染时IFN-ɣ减少有关，IFN-ɣ的减少影响了免疫系统对继发的HCV感染的控制[38]。共感染者后能够拮抗IFN-α功能的IL-8表达水平增加，促进了肝纤维化的进展。实验证明，NK细胞可以清除TGF-β激活的肝星状细胞，而HIV感染后受损的NK细胞功能影响了肝星状细胞的清除[39]。

NK细胞在HIV和肝损伤之间可能充当了桥梁的作用。Kang等[40]研究还发现，HIV改变了NK细胞对HCV感染肝细胞的识别和效应功能的发挥。HIV 感染和HCV 感染均可使CD56briNK 细胞亚群频率升高，该群细胞高表达肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL），而HIV 感染又可上调TRAIL 的表达。TRAIL 的表达能促进肝脏炎症。HIV 和HCV 感染均可影响NK细胞表面受体，并改变活化性/抑制性受体之间的平衡。这表明HIV 感染可能解除了HCV 诱导的NK 细胞抑制状态，增强了NK 细胞对于HCV 感染肝细胞的识别、杀伤能力，导致肝损伤的加重。

3　结语与展望

HIV/HCV共感染肝纤维化快速进展已经成为后HAART时代影响患者生存期的重要因素，其相关机制仍未完全阐明。肝纤维化是多种因素、多种细胞、多种因子共同参与的过程。导致HIV/HCV共感染后肝纤维化快速进展的机制很多，包括病毒本身的作用、免疫功能紊乱、微生物移位以及炎性介质的作用，肝脏微环境中的肝细胞、肝星状细胞、免疫细胞均参与了相关过程。深入的研究共感染后肝纤维化进展的病理生理学机制，对于此类患者的预防与治疗策略有重要意义。有研究指出HIV在HCV感染自然病程的每个阶段均发挥作用。作为重要的免疫细胞，NK细胞在HIV/HCV共感染肝纤维化进展中发挥着重要作用，从多个方面影响了肝纤维化的进展。目前的研究还不能揭示HIV/ HCV共感染患者肝纤维化相关机制的全貌，还需深入研究。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 016

国家自然基金资助项目 (81200303,81470097)

赵敏（E-mail：drzhaomin@sina.com）通讯作者： 秦恩强（E-mail：qeq2004@sina.com）

（2015-09-14）