邵文俊 高宇

辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡与特应性皮炎的研究进展

邵文俊 高宇

特应性皮炎多见于婴幼儿期发病。其病因不明，发病机制复杂。目前认为，特应性皮炎的病因和发病机制与多种免疫细胞相关。辅助性T细胞17/调节性T细胞是近年来发现的一对具有相反功能的CD4+T细胞亚群。辅助性T细胞17介导炎症反应，与多种自身免疫性疾病关系密切相关，调节性T细胞可以抑制T细胞介导的炎症反应，维持免疫耐受，可以预防自身免疫性疾病的发生。辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡在特应性皮炎等多种炎症性、自身免疫性疾病中发挥着重要作用。

皮炎，特应性；Th17细胞；T淋巴细胞，调节性

特应性皮炎（AD）是一种与遗传有关的慢性、复发性、炎症性皮肤病，主要表现为皮肤复发性湿疹伴剧烈瘙痒。本病多于婴幼儿期发病，不同年龄阶段有不同的特征性表现，常伴有哮喘和或过敏性鼻炎。流行病学的数据显示，儿童的发病率为10%～20%，成年人为1%～3%，且发病率呈逐年上升的趋势［1］。该病病情反复发作且不易治愈，严重影响患者的心身健康和生活质量。目前认为，AD的病因和发病机制与多种免疫细胞相关，尤其是CD4+T细胞介导的异常免疫反应在AD发生发展中可能起主要作用［2］。近年来研究发现，辅助性 T 细胞（Th）17/调节性T细胞（Treg细胞）的稳态对维持正常免疫应答及防止自身免疫性疾病的发生相关，AD患者中存在 Th17/Treg 细胞失衡［3］。

1 Th17细胞与AD的关系

Th17细胞是一类不同于Th1和Th2细胞的新型CD4+T细胞，可表达IL-17，但不表达Th1和Th2细胞的特征性细胞因子，如干扰素（IFN）γ和白细胞介素（IL）4。Th17细胞的分化过程受到多种细胞因子及转录因子的调控。活化的CD4+T细胞在转化生长因子（TGF）β和IL-6或IL-21的诱导下，经由STAT3通路活化Th17型细胞的特异性转录因子维A酸相关孤核受体gt后向Th17细胞分化。研究表明，IL-6是决定初始CD4+T细胞是向Treg细胞还是Th17细胞方向分化的关键因子［4］。Th17细胞可自分泌IL-21，IL-21以自分泌的方式正反馈诱导并促进Th17细胞分化增殖［5］。信号转导因子STAT3是IL-6、IL-21和IL-23的主要信号传导因子，STAT3的缺乏会导致减少IL-17的产生。Huang等［6］研究发现，维A酸相关孤核受体γt表达缺陷时，未致敏的T细胞不能向Th17细胞分化。

Th17细胞是促进炎症反应的辅助T细胞，主要通过其分泌的细胞因子IL-17、IL-21、IL-22等发挥免疫调节效应，在免疫相关疾病的发生发展和转归中起决定性作用。随着对Th17细胞研究的不断深入，发现Th17细胞与AD等自身免疫性疾病的发生发展密切相关。有研究显示，AD患者急性期外周血中Th17细胞的比例明显高于健康人和AD的慢性期患者，同时发现，AD患者急性期皮损中IL-17水平升高。可能是由于急性期皮损中Th17细胞增强了Th2记忆细胞的功能，促进角质形成细胞的免疫活性，诱导TGF-1、IL-11、IL-6等炎症因子表达，从而参与AD炎症反应和组织重塑等病理生理过程［7］。慢性期患者外周血中Th17细胞的比例和外周血中IL-17水平与健康人相比差异变化无统计学意义，推测AD急性期和慢性期的发病机制不同［8］。

2 Treg细胞与AD的关系

Treg细胞是一类具有免疫调节功能的、相对独立的T细胞亚群，能同时表达CD25和叉头/翼状螺旋转录因子（Foxp3），CD25-Treg细胞则不表达Foxp3。根据细胞因子表面标记、分泌细胞因子及转录因子的表达的不同，Treg细胞可分为天然型和诱导型。天然型Treg细胞由胸腺T细胞自然分化发育而来，其能提高机体免疫应答的阈值，抑制自身免疫性疾病的发生；诱导型Treg细胞则由初始CD4＋T细胞在外周诱导分化而来，其在维持组织的非炎症状态及减轻炎症反应程度中发挥关键作用。

研究证实，Foxp3特异性的表达于Treg细胞，是与Treg的调节功能密切相关的特异性转录因子［9］。在动物实验中发现，Foxp3表达水平的降低，使Treg细胞的抑制功能减弱［10］。由Th3分泌的TGF-β，是重要的免疫调节分子。研究发现，CD4+T细胞在TGF-β存在时，可诱导Foxp3表达，表明TGF-β可调节Foxp3的表达，从而影响Treg细胞的功能。Treg细胞可通过抑制效应T细胞的活化和增殖，下调机体针对外来抗原或自身抗原的应答水平，维持机体的免疫耐受状态。Treg细胞的数量和（或）功能的改变与感染、自身免疫性疾病、肿瘤、过敏性疾病和移植排斥反应等多种疾病密切相关。在动物实验中发现，通过增加CD4+CD25+Treg细胞的数量能治疗粉尘螨诱导的NC/Nga小鼠AD样皮损改变［11］。有研究显示，在AD患者外周血、皮损及皮损周围组织中，Treg细胞比例及Foxp3 mRNA的表达较健康人的表达明显降低。低水平的Treg细胞表达可能通过减少对Th2细胞增生及其细胞因子分泌的抑制，参与AD发病［12］。同时在AD患者外周血、皮损及皮损周围组织中miR-31mRNA表达水平与Treg细胞比例及Foxp3 mRNA表达水平均呈负相关。人类Foxp3是miR-31的靶基因，在AD患者中，miR-31能够通过下调Foxp3的表达，影响Treg细胞发挥免疫抑制作用，诱发和加重皮损的炎症反应［13］，miR-31 可能成为AD治疗的一个新靶点。

3 Th17/Treg细胞失衡与AD的关系

Th17细胞和Treg细胞在分化过程中和生理功能方面相互拮抗，Th17细胞介导炎症反应，与多种自身免疫性疾病密切相关，Treg细胞可以抑制T细胞介导的炎症反应，维持免疫耐受，以及预防自身免疫性疾病的发生。生理情况下，两者保持平衡状态，但机体发生功能异常时常表现出Th17/Treg细胞失衡，引起一系列炎症反应损伤机体。

研究发现，在AD患者中，CD4+CD25+Treg细胞具有抑制Th1、Th2细胞因子的作用，且对Th1的抑制作用强于Th2。在AD患者不同时期皮损中，细胞因子表达水平亦存在差异，急性期以Th2反应为主，慢性期转向Th1反应增强。Verhagen等［14］在AD患者皮损区及特应性斑贴试验皮损区的研究中发现，调节性T细胞不仅表达降低，而且其抑制性细胞因子IL-10表达增高，提示AD患者中存在CD4+CD25+Treg 细胞表达减少。然而，Szegedi等［15］则发现，AD患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg的绝对数量和相对比例没有明显改变。此外，有研究发现，AD患者中，Treg细胞表达增加。以上研究结果提示，Treg细胞与AD之间的确切关系尚未明确［16］。另有研究发现，AD患者中，促肾上腺激素释放激素能显著抑制FOXP3隐性表达的Treg细胞分泌IL-10，表明FOXP3是Treg细胞参与AD炎症反应的关键因素［17］。用单克隆抗Foxp3抗体检测外周血和皮损中的Treg细胞发现，AD外周血中的Treg细胞表达增加，并且和疾病的活动程度相关。在儿童AD患者中的研究也发现，CD4+CD25+T细胞及相关因子IL-10 可能参与儿童 AD 的发病［18］。Koga 等［19］研究发现，AD患者的中性粒细胞和急性皮损中，Th17细胞的表达均增加，IL-17与IFN-γ显著相关，但与Th1/Th2细胞比例无关。提示Th17细胞能够持续加重AD患者的病情。研究也发现，在AD患者中，急性期皮损中存在IL-17的高表达，并且TGF-β在急慢性皮损中均有高表达。He等［20］在小鼠AD模型中研究发现，IL-17 mRNA水平比正常组明显升高，证实了Th17细胞与AD的相关性。Th17细胞还可能通过增强Th2细胞的功能，诱导IL-6、IL-17等炎症因子的表达，从而参与AD的发生发展。另有研究发现，AD患儿外周血IL-17、Treg细胞水平及其关键的调控平衡因子IL-6、TGF-β发生变化，其比例的失衡可能参与AD的发病［21］。通过分析AD患者外周血调节性T细胞与Th17细胞的平衡状态，研究结果显示，AD患者外周血Th17细胞比例、转录因子RORγt表达水平升高，Treg细胞比例、转录因子Foxp3表达水平下降，Th17/Treg细胞比值升高，存在Th17/Treg细胞失平衡。Th17细胞高表达和Treg细胞数量减少导致的免疫抑制效应不足可能是AD患者异常免疫反应的原因之一；急性期至慢性期AD发展过程中Th2反应向Th1反应的转化，可能与Treg细胞/Th17细胞比值的升高变化有关。Th17/Treg细胞比值在急性期AD＞亚急性期AD＞慢性期AD［22］；且中、重度AD患者的Th17细胞比例升高及Treg细胞比例下降分别与AD患者疾病的严重程度呈正相关及负相关［23］。

4 结语

AD的发病机制尚未完全明确，CD4+T细胞介导的炎症反应导致皮肤屏障功能受损及炎症细胞的参与是起病的重要环节。Th17细胞数量增多、功能亢进和Treg细胞数量减少、功能低下与AD的发生发展密切相关。Th17/Treg细胞失衡在AD发病机制的重要作用已经逐渐受到学者们的关注，但是其具体关系仍需进一步探讨，这将有助于阐明AD的病因及发病机制，并为临床治疗AD提供新的治疗方法。

［1］ Eichenfield LF,Ellis CN,Mancini AJ,et al.Atopic dermatitis:epidemiology and pathogenesis update ［J］.Semin Cutan Med Surg,2012,31（3 Suppl）:S3-S5.

［2］ Carmi-Levy I,Homey B,Soumelis V.A modular view of cytokine networks in atopic dermatitis ［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2011,41（3）:245-253.

［3］ Shah A.The pathologic and clinical intersection of atopic and autoimmune disease［J］.Curr Allergy Asthma Rep,2012,12（6）:520-529.

［4］ Li MO,Wan YY,Flavell RA.T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1-and Th17-cell differentiation ［J］.Immunity,2007,26 （5）:579-591.

［5］ Monteleone G,Pallone F,MacDonald TT.Interleukin-21:a critical regulator of the balance between effector and regulatory T-cell responses［J］.Trends Immunol,2008,29（6）:290-294.

［6］ Huang Z,Xie H,Wang R,et al.Retinoid-related orphan receptor gamma tisa potentialtherapeutic targetforcontrolling inflammatory autoimmunity ［J］.Expert Opin Ther Targets,2007,11（6）:737-743.

［7］ El-Behi M,Ciric B,Dai H,et al.The encephalitogenicity of T（H）17 cells is dependent on IL-1-and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF ［J］.Nat Immunol,2011,12 （6）:568-575.

［8］ Zhu S,Qian Y.IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease:mechanisms and therapeutic potential ［J］.Clin Sci（Lond）,2012,122（11）:487-511.

［9］ Hinz D,Bauer M,Röder S,et al.Cord blood Tregs with stable FOXP3 expression are influenced by prenatal environment and associated with atopic dermatitis at the age of one year ［J］.Allergy,2012,67（3）:380-389.

［10］ Honda T,Egawa G,Grabbe S,et al.Update of immune events in the murine contact hypersensitivity model: toward the understandingofallergiccontactdermatitis ［J］.JInvest Dermatol,2013,133（2）:303-315.

［11］金宛宛,胡波瑛,马新华,等.特应性皮炎患儿血清和 CD4+CD25+T细胞分泌 IL-10水平的检测［J］.中华皮肤科杂志,2013,46（1）:13-15.

［12］ Lin YT,Wang CT,Chao PS,et al.Skin-homing CD4+Foxp3+T cells exert Th2-like function after staphylococcal superantigen stimulation in atopic dermatitis patients ［J］.Clin Exp Allergy,2011,41（4）:516-525.

［13］马蕾,薛海波,管秀好,等.特应性皮炎患者外周血调节性T细胞及皮损中miR-31,Foxp3的表达［J］.中华皮肤科杂志,2013,46（7）:462-465.

［14］ Verhagen J,Akdis M,Traidl-Hoffmann C,et al.Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin［J］.J Allergy Clin Immunol,2006,117（1）:176-183.

［15］ Szegedi A,Baráth S,Nagy G,et al.Regulatory T cells in atopic dermatitis:epidermal dendritic cell clusters may contribute to their local expansion［J］.Br J Dermatol,2009,160（5）:984-993.

［16］ Oh SH,Park CO,Wu WH,et al.Corticotropin-releasing hormone downregulates IL-10 production by adaptive forkhead box protein 3-negative regulatory T cells in patients with atopic dermatitis［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,129（1）:151-159.

［17］ Kim CH,Choi YS,Cheong KA,et al.Mechanism underlying the effect of combined therapy using glucosamine and low-dose cyclosporine A on the development of atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice［J］.Int Immunopharmacol,2013,15（2）:424-432.

［18］ Larcombe L,Orr P,Turner-Brannen E,et al.Effect of vitamin D supplementation onMycobacterium tuberculosis-induced innate immune responses in a Canadian Dené First Nations cohort［J/OL］.PLoS One,2012,7（7）:e40692［2012-07-16］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0040692.

［19］ Koga C,Kabashima K,Shiraishi N,et al.Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis ［J］.J Invest Dermatol,2008,128（11）:2625-2630.

［20］ He R,Oyoshi MK,Jin H,et al.Epicutaneous antigen exposure induces a Th17 response that drives airway inflammation after inhalation challenge ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104（40）:15817-15822.

［21］高宇,陈仕胜,马新华,等.特应性皮炎患儿外周血 Th17细胞与CD4+CD25+T细胞失衡的研究［J］.中华皮肤科杂志,2012;45（6）:415-417.

［22］ Park SY,Gupta D,Kim CH,et al.Differential effects of peptidoglycan recognition proteins on experimental atopic and contact dermatitis mediated by Treg and Th17 cells［J/OL］.PLoS One,2011,6（9）:e24961［2011-09-16］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0024961.

［23］ Ma L,Xue HB,Guan XH,et al.The Imbalance of Th17 cells and CD4+CD25 （high） Foxp3+Treg cells in patients with atopic dermatitis ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28 （8）:1079-1086.

T helper type 17/regulatory T cell imbalance and atopic dermatitis

Shao Wenjun,Gao Yu.Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325027,Zhejiang,China

Atopic dermatitis （AD） mainly occurs in infancy with unclear etiology and complex pathogenesis.At present,it is considered that the etiology and pathogenesis of AD are associated with multiple immunocytes.T helper type 17 （Th17） cells and regulatory T（Treg） cells are a pair of recently found CD4+T cell subsets with opposite functions.Th17 cells can mediate inflammatory response,and are closely associated with many autoimmune diseases,while Treg cells can inhibit T cell-mediated inflammation,maintain immune tolerance and prevent the occurrence of autoimmune diseases.Th17/Treg cell imbalance plays a key role in a variety of inflammatory and autoimmune diseases such as AD.

Dermatitis,atopic;Th17 cells;T-lymphocytes,regulatory

Gao Yu,Email:gaoyu@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.013

浙江省医药卫生科学研究基金（2009A148）

325027浙江，温州医科大学附属第二医院，育英儿童医院皮肤科

高宇，Email:gaoyu@medmail.com.cn

本文主要缩写：AD：特应性皮炎，Th：辅助性T细胞，Treg：调节性T细胞，IFN：干扰素，IL：白细胞介素，TGF：转化生长因子，Foxp3：叉头/翼状螺旋转录因子

2014-04-22）