毛姝雯（综述），夏 天（审校）

（天津中医药大学第一附属医院不孕不育诊室，天津300073）

复发性流产的免疫性因素研究新进展

毛姝雯（综述），夏 天*（审校）

（天津中医药大学第一附属医院不孕不育诊室，天津300073）

流产，习惯性；自身免疫；免疫调节；综述文献

复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产［1］，其在孕龄妇女中的发病率为1%～3%［2］。RSA的发病因素较确定的有免疫因素、遗传因素、内分泌失调、解剖异常、感染因素等。近年来，免疫因素成为学者们研究的热点，主要的研究方向可分为自身免疫和同种免疫。最新研究证实体内某些细胞因子、免疫失衡与本病有关［3］。现介绍RSA的相关免疫因素研究的新进展。

1 自身免疫

自身免疫性疾病是指机体针对自身的组织器官产生的异常免疫应答，在此过程中产生的抗体称自身抗体［4］。与流产相关的自身抗体包括抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）、抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）、抗中性粒细胞胞质抗体、抗双链DNA抗体、抗内皮细胞抗体［5］，其中APA与RSA的关系的研究相对较为深入。

1.1 APA APA阳性并伴动静脉血栓或RSA等产科并发症的一组临床征象被称为抗磷脂综合征。传统认为APA可引起胎盘血管血栓栓塞，终致流产发生。进一步研究发现APA可干扰子宫胎盘膜联蛋白A5的抗凝活性，致使血栓形成，更加有力地证明了血栓学说。但并非所有RSA患者都有胎盘或绒毛血管内血栓形成，蜕膜或妊娠滋养层的炎症也是原因之一，与补体系统的过度激活刺激炎性细胞的聚集有关。APA会通过经典途径激活补体系统，活化的补体组分C3和C5招募激活炎性细胞，进而引起子宫胚胎急性炎性反应，阻碍胚胎继续发育。也有学者认为与炎性反应无关，APA可活化抗β2-糖蛋白1（humanβ2-glycoprotein 1，β2-GP1）抗体直接造成母亲及胎盘组织的损害而致胚胎丢失［6－8］。

1.2 抗甲状腺抗体（antithyroid antibody，ATA）ATA属于器官特异性自身抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体。Sarkar［9］研究称ATA阳性的孕妇，其发生流产的风险会增加。Mehran等［10］研究表明有RSA病史的女性，其TPOAb的阳性率可达17%～33%。ATA阳性的妇女发生流产的发病机制尚不明确，但有3种猜测。①胚胎丢失是由母体免疫机能异常所引起的，而ATA只是免疫异常的一个标记物。②由于妊娠早期内分泌的失衡，妊娠前甲状腺机能正常但TPOAb阳性的女性，在妊娠后较易进展为甲状腺功能减退症。③自身免疫性甲状腺疾病是不孕的危险因素之一。另外，这部分女性因患RSA或不孕不育，其妊娠后也可能会因高龄而发生流产，所以年龄也是不可忽视的因素。对于ATA阳性的孕妇是否需要治疗也存在争议。Lepoutre等［11］研究证明给予TPOAb阳性的孕妇以左旋甲状腺素（levothyroxine，L-T4）治疗，可以降低流产率。不过，也有学者［10］表示经L-T4治疗可降低流产率的说法是缺乏证据的，ATA阳性而甲状腺功能正常的女性，不推荐给予治疗。

1.3 ANA ANA是一组将细胞核、细胞质作为靶抗原的自身抗体。Ticconi等［12］报道称对RSA患者进行ANA检测是有一定价值的，可以筛检出有潜在免疫异常的患者，其将294例受试者分为RSA组（194例）及正常对照组（100例），采用间接免疫荧光法检测2组妇女血清ANA滴度，结果ANA滴度≥1∶80时，RSA组的发生率为50%，对照组为16%，ANA滴度范围提升至≥1∶180时，只有RSA组可达到这个水平。然而，ANA与RSA的发生是否存在直接联系尚不确定。

2 同种免疫

妊娠是一个同种异体移植的过程，正常妊娠时母体对胚胎表现为免疫耐受，如果这种免疫平衡遭到破坏，那么胚胎将遭受免疫攻击，进而使得胚胎丢失。

2.1 人类白细胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G） HLA-G可介导母胎之间的免疫耐受，是胎盘正常发育的原因之一。HLA-G表达异常可能与RSA的发生有关。Akhter等［13］进行试验研究，采集RSA患者及正常妊娠者的胎盘组织进行体外细胞培养，并评价糖皮质激素能否调节HLA-G表达，结果发现RSA患者的HLA-G水平低于正常组，地塞米松和氢化可的松可调节HLAG的表达，并且不影响经体外培养的妊娠滋养层细胞的增殖和发育能力。不过此实验研究有一定限制性，需进一步临床研究以明确糖皮质激素的治疗价值。另外，Wang等［14］研究发现HLA-G的表达受微RNA-133a低转录的影响，并与RSA的发生有关。

2.2 自然杀伤（natural killer，NK）细胞 NK细胞是来源于骨髓的淋巴细胞，具有细胞溶解和产生细胞因子的功能。近年，NK细胞被认为是与RSA发生有关的重要免疫因素［15］。Coulam等［16］研究发现NK细胞的细胞毒性增加与种植失败有关。Fu等［17］认为NK细胞是母胎界面的重要调节细胞，可抑制Th17细胞（t-lymphocytes helper cells）介导的局部炎症反应，其研究发现CD56brightCD27（＋）NK细胞可通过分泌干扰素γ来抑制Th17细胞，进而有助于母胎界面免疫耐受的维持。而RSA患者失去了NK细胞介导的这种调节反应，致使Th17细胞占主导，并出现局部的炎症反应，最终打破了母胎界面的免疫平衡，引起胚胎丢失。此研究进一步说明了NK细胞与RSA的发生有关，并且一些抑制NK细胞毒性的治疗也收到了效果。Moraru等［15］进行临床研究，给予NK细胞扩增的RSA患者静脉内免疫球蛋白治疗，可提高临床妊娠率及活婴率。但是，也有学者认为NK细胞与RSA之间的关系尚需进一步深入研究，Katano等［18］认为外周血NK细胞的活性增加并不能成为预测再次妊娠丢失的独立危险因素。

2.3 调节性T（regulatory T，Treg）细胞 Treg细胞在维持机体免疫平衡以及调节免疫反应方面发挥重要作用，CD4＋CD25＋Treg细胞是T细胞的子集之一，具有免疫抑制的功能［19］。Foxp3（forkhead／winged helix transcription factor）称叉状头／翅膀状螺旋转录因子，在Treg细胞上特异性表达，并且Foxp3在调控Treg细胞的发育和功能上起很重要的作用［20］。Inada等［21］研究发现与正常妊娠妇女相比，胚胎染色体核型正常流产患者的子宫蜕膜基底层中的Foxp3＋Treg细胞的频率明显减低；子宫蜕膜基底层中增殖细胞核抗原（ki67）（－）Treg细胞在维持母体免疫耐受方面发挥重要作用，而免疫介导的胚胎丢失可能是ki67（－）Treg细胞数量下降所引起的。Rowe等［22］研究发现首次妊娠所形成的调节记忆会持续存在，至下一次妊娠时，使母体继续维持对胚胎抗原的免疫耐受；首次妊娠时可获得Foxp3＋细胞，而诱导Foxp3表达或已存在的Foxp3＋细胞的扩增有助于Treg细胞的增殖，进而调节母体的免疫耐受。

2.4 细胞因子 妊娠期，妊娠滋养层及母体细胞会产生一系列细胞因子，这些细胞因子在孕体与母体进行对话并维持免疫平衡方面发挥重要作用。CD30（cluster of differentiation，CD）是一种糖蛋白分子，相对分子质量为120 000，属于肿瘤坏死因子受体超级家族。CD30是由活化的调节T细胞2型（t-lymphocytes helper cells，Th2 cells）所表达的。可溶性CD30（soluble CD30，sCD30）是由CD30蛋白水解而成的，并分泌入血。sCD30的相对分子质量为88 000，是Th2细胞活化的诱导因子，并且是Th1／Th2免疫平衡的调节因子。Gharesi-Fard等［23］称RSA患者经男方白细胞免疫治疗后，其血浆sCD30的浓度可提高，但血浆sCD30的浓度升高并不影响妊娠结局。Gharesi-Fard等［24］最新研究发现妊娠期血浆sCD30的浓度与反复妊娠丢失无关，而且妊娠期sCD30并不是对Th2型细胞免疫反应有利的相关因子。

3 展 望

目前，与RSA相关的免疫因素的研究有了长足进步，但无论是自身免疫性因素还是同种免疫性因素均没有完全统一的认识，对免疫性因素研究的空间还很广阔，尚需更深入的研究以明确RSA的发生与免疫因素之间的发病机制。

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（本文编辑：许卓文）

R714.21

A

1007-3205（2015）01-0117-03

2014－01－24；

2014－04－25

毛姝雯（1988－），女，内蒙古赤峰人，天津中医药大学第一附属医院医学硕士研究生，从事不孕不育疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：xiatian1976＠yahoo.com.cn

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.045