神经纤毛蛋白-肿瘤治疗的新靶点

杨少君徐卫国

(华北理工大学附属医院肿瘤科河北唐山063000)

[关健词]神经纤毛蛋白肿瘤治疗靶点

[中图分类号]R 74

[文章编号]2095-2694(2015)05-159-5

神经纤毛蛋白(neuropilins，NRPs)最早于1987年被Takagi[1]等人在非洲爪蟾蜍神经组织的冰冻切片中发现。它是一种非酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，存在于多种脊椎动物的神经系统中。NRPs家族中包括2名成员：神经纤毛蛋白1(neuropilin-1，NRP-1)和神经纤毛蛋白2(neuropilin2，NRP-2)[2，3]。

NRPs家族两大成员的不同在于它们配体的特异性。NRP-1是神经导向因子(Semaphorins，Sema)3A、3C、3F的受体，而NRP-2更多地与Sema 3B、3C、3D、3F结合[2，3]。许多研究通过敲除小鼠的NRPs基因，发现semaphorin/neuropilin在神经系统发育中通过轴突因子发挥导向作用[4~6]。NRP-1基因突变或缺失的小鼠在胚胎发育时期会出现血管发育障碍，尤其是神经血管、卵黄囊血管网状组织和主动脉弓的发育，这些心血管方面的异常，将导致胚胎发育早期死亡，提示NRP-1在血管的生成中起到了重要的作用[7]；NRP-2突变大鼠的特点是淋巴管及微淋巴管发育异常，表明NRP-2在淋巴管形成中起到不可或缺的作用[8]。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)在促血管网络的生成中起到极为重要的作用，因此NRPs与VEGF的关系已然成为研究的热点。NRP-1可以有效地结合VEGF165、胎盘生长因子(Placenta Growth Factor， PIGF-2):VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E,与此同时NRP-2是作为VEGF145、VEGF165、PIGF-2、VEGF-C以及VEGF-D的受体[7~10]。

1NRPs的结构特点

在人体内，NRP-1和NRP-2定位于不同的染色体,二者有44%的基因同源性，蛋白结构上亦有相似性，分别有胞外区、跨膜区和短的胞内区。胞外区由3个结构域构成，即CUB结构域(Complement Binding motifs)，又称a1/a2结构域、b1/b2结构域、c结构域；其中b1/b2结构域与凝血因子III、IV具有结构同源性，c结构域部分含有甲基蛋白结合于酪氨酸磷酸酶活性因子(tyrosine phosphatase activity，TPA)μ[11]。a1/a2可以与Sema家族结合，b1/b2可以与VEGF及Sema结合，c结构域可以作为二聚化受体[5]。由于NRPs的胞内区域较短，仅含有40个氨基酸，不含激酶序列，因此胞内区域不能通过自身介导信号的传导。NRPs的基因均由17个外显子组成。NRP-2表达为选择性剪接形式，产生两种亚型,分别为NRP-2a和NRP-2b[3]。

【作者简介】杨少军(1987-)，女，硕士生。研究方向：胃肠肿瘤学。

【通讯作者】徐卫国。

2NRPs的表达

2.1胚胎发育NRPs参多种胚胎组织的发育，如神经组织、骨骼、肌肉、肠黏膜、肾脏、肺、背主动脉等[3,12]。敲除NRPs基因的研究提示其在胚胎时期脉管系统的发育中起到重要作用，NRP-1主要参与胚胎时期动脉的发育，而NRP-2主要参与静脉及淋巴管发育[8]。

2.2免疫系统体内外的相关研究曾在免疫细胞如T细胞亚群及DC细胞中发现NRP-1的表达。在免疫环境中，NRP-1增强了细胞间相互作用，尤其是调节由DC细胞介导的静息T细胞的增殖[7]。NRP-1在鼠科的CD4、CD25阳性的T细胞中表达，但在天然的T细胞中不表达[13]，而且在鼠科T细胞中的表达抑制了T细胞的细胞增殖[13]。

2.3在人体肿瘤细胞中的表达除了NRPs在肿瘤血管形成过程中作用的研究之外，NRPs曾被报道在多种肿瘤细胞中表达，提示NRPs在癌肿形成的过程有潜在的作用。NRP-1不仅表达于肿瘤血管内皮细胞中，而且广泛表达于多种恶性肿瘤细胞中。此外，NRPs在肿瘤细胞中的表达通常作为VEGF的受体[14]，作用相当于糖蛋白的生长因子受体。NRP-1曾被证实在多种肿瘤细胞中表达，而NRP-2的表达较少被关注。事实上，NRP-2已经被证实表达于多种肿瘤细胞中，如骨肉瘤、黑色素瘤、肺癌、脑部肿瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、粒细胞白血病、唾液腺囊状癌、婴幼儿血管瘤、卵巢癌和膀胱癌等[15~21]。

3NRPs在肿瘤生成中的作用

NRPs的胞内序列较短,由44个氨基酸组成,不含激酶序列,因此不能直接向细胞内传导信号。这就导致与其他膜受体的异二聚化作用需要调节NRPs下游信号来实现。

3.1NRPs与神经丛素及信号素的作用神经导向分子(Semaphorins，Sema)也被称为信号素，在种属结构的基础上，研究者将其分为8个亚型，I型和2型构成无脊椎动物的信号素，3~7型构成脊椎动物的信号素[21]。Sema具有两个高亲和力的受体：NRPs和神经丛素(Plexins)。多项研究证明，在胚胎发育和肿瘤形成过程中，Plexins是Sema3-NRPs信号传导通路中所必须的。Plexins是一级共受体，与NRPs相同，它也是从非洲爪蟾蜍的神经组织分离而出[1],通过与NRPs的形成的复合物[22]，在神经轴索信号传导中有重要的作用[23]。Plexins多种肿瘤细胞中表达，提示其在肿瘤发生中起到一定作用[24]。

在人类肿瘤中，Sema经常发生下调或者突变，促使VEGF与NRPs发生反应。由于等位基因的缺失或启动子的甲基化常导致Sema的灭活，所以Sema被认定为一种抑癌基因。敲除染色体3的短臂3p21.3区域，这个区域在肺癌及卵巢癌细胞中编码Sema3B 和Sema3F，将导致Sema3B 和Sema3F的缺失[2]。

3.1.1NRPs与Sema3A。NRP-1与Sema介导的细胞凋亡有关[25]。在异体移植模型中，Sema3A、 Sema3D、Sema3E和Sema3G的过表达可以有效地抑制肿瘤的进展，减少肿瘤内生血管的数量，这表明它们有抗血管生成的作用[26]。通过肿瘤生成的多种小鼠模型研究发现，在致癌作用的晚期抑制Sema可以加速肿瘤血管的生成和肿瘤的进展，这表明Sema可以成为一个潜在的抗肿瘤血管生成的因子[26]。

3.1.2NRPs与Sema3B。脊椎动物的肿瘤模型中，Sema3B的表达可以抑制肺癌、卵巢癌细胞的生成、增殖以及降低细胞致瘤性；与此相似的是，在癌细胞中Sema3B可以诱导细胞凋亡，并且阻断VEGF与NRPs结合[27]。此外，NRP-1-Sema3B的交互作用可以诱导肿瘤细胞中IL-8的高水平，这将导致单核细胞/巨噬细胞的大量生成，从而促进了癌肿的侵袭及转移[28]。

3.1.3NRPs与Sema3F。Rolny等人[29]在肺癌中观察到Sema3F可能和细胞的运动性及侵袭性相关。随后，多项体外实验中发现Sema3F可能诱导细胞凋亡及导致肿瘤生长受到抑制。将转染有Sema3F的幼仓鼠肾细胞移植至小鼠体内发现，参与肿瘤血管生成的VEGF165得到抑制，但空白组即无转染Sema3F的幼仓鼠肾细胞的小鼠体内VEFG165并没有改变；转染有Sema3F的肾癌细胞中，癌细胞体积缩小且肿瘤血管发育不良[30]。因此，可以认为Sema3F与VEGF在细胞增殖过程中有相反的作用。Sema3F抗黑色素瘤细胞生成的作用与NRPs受体相关[31]。 此外，Sema3F降低了乳腺癌细胞的粘附能力及侵袭能力，这也与NRP-1或NRP-2相关[32]。

3.2NRPs与生长因子的联系

3.2.1NRPs与VEGFRs。与神经纤毛蛋白分子相关的VEFG家族受体的深入研究表明，NRPs通过与VEGFR1和VEGFR2的结合促进肿瘤生长及肿瘤血管生成。Takagawa[9]报道了NRP1与VEGFR1和VEGFR2均可结合， NRP-1 和NRP-2可以提高VEGF与VEGFR1及VEGFR2结合的能力。很多实验证据证明NRP-1在血管生成以及NRP-2在淋巴管形成及肿瘤侵袭方面的作用。NRP-2纯合子突变体的小鼠具有淋巴管及微血管异常增生的特性[8]。

3.2.2NRPs与整联蛋白。整联蛋白(integrin，ITG)在细胞的粘附、生存、迁移、侵袭以及血管生成中起到重要作用，这些都被认为是有很强的致癌作用。多种整联蛋白和癌症的发展有关。Fukasawa等人[33]发现在胰管癌中，NRP-2通过与ITG -β1相互作用来促进肿瘤细胞的生长、生存和侵袭。在血管内皮细胞中，ITG -β3通过减少NRP-2与VEGFR2结合，从而抑制VEGF介导的血管生成[34]。

3.2.3NRPs与c-met。近年来，肝素生长因子如FGF和HGF可以作为NRPs的配体,从而促进NRPs介导的血管生成。在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、神经胶质瘤、胰腺癌中，NRP-1可以加强HGF和FGF2诱导的肿瘤细胞增殖、存活、侵袭能力；NRPs可以作为HGF的受体，也可以通过激活c-met受体本身来增强它的磷酸化作用；免疫共沉淀研究证明NRPs可以与c-met受体直接作用[35]。

3.2.4NRPs与转化生长因子受体(TGFRs)。研究证明NRP-1是活化型转化生长因子受体TGFβ1与潜在型TGFβ1的受体。Glinka等人[36]发现在肿瘤细胞中，NRP-1可以与TGFRI和TGFRII结合，从而促进TGFβ1的信号转导通路作用。NRP-1通过PDGF/TGFβ1通路使得人肝细胞及间质细胞有了肌成纤维细胞的表型[37,38]。NRP-2也可以使癌细胞转化为成纤维细胞的表型，表明NRP-2也参与了上皮—间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)[38]。EMT的主要特征是细胞连接断裂，上皮细胞的特征、细胞极性减少，从而导致肿瘤的进展。EMT除了是间质细胞的标志,还可以促进癌细胞的迁移、侵袭以及增强远处转移能力[39]。

4NRPs：肿瘤进展的替代性标志物

由于NRP-1和 NRP-2与多种生理过程如血管再生、淋巴管的生成、EMT和细胞转移相关，NRP-1、NRP-2的检测有望成为多种肿瘤诊断和预后的标志。

在骨肉瘤[17]和非小细胞肺癌[18]中，NRP-2的表达与多血管的生成及预后不相关。在唾液囊腺癌中也可以检测到NRP-2的表达，而它的表达水平与微血管密度、肿瘤大小、临床分期、血管侵犯及远处转移相关[40]。在乳腺癌中，NRP-2的表达与淋巴结转移、VEGF-C的表达及细胞质内的趋化因子受体4 (chemokine receptor4，CXCR4)的表达相关[19]。在早期及中晚期成神经细胞瘤中NRP-2的表达水平上调[17]。此外，NRP-2在多种分泌型胰腺肿瘤中表达增高，提示NRP-2可以作为一种诊断这些肿瘤疾病的标记物[18]。NRP-2也对膀胱癌的发展有为潜在的生物标记物的作用[41]。

5NRPs与肿瘤靶向治疗

5.1RNA干扰技术在多种人体癌症体外模型中，小干扰RNA作用于NRP-1可以有效地减少肿瘤细胞的生长、血管生成及细胞转移[42]。在小鼠动物模型实验中，通过短发卡RNA使得结肠癌中NRP-2表达水平降低，诱导生成的癌细胞的形状更小，癌细胞的转移减少，细胞凋亡增强[43]。除此之外，在患有肿瘤的小鼠体内，通过腹腔灌注脂质体来控制NRP-2的小干扰RNA将减少肿瘤生长及转移[43]。

5.2小分子治疗技术基因的选择性剪切增加了可溶性NRP-1及可溶性NRP-2的产生。这些可溶性NRPs作为一种抑制分子被认识，功能上等同于天然配体，抑制了同膜受体的相互作用。可溶性NRPs缺乏跨膜域和胞内域。Schuch等人[41]通过使用NMuMG/VEGF与NMuMG/sNRP-1细胞系移植至患有肉瘤的小鼠体外实验模型中,发现VEGF与sNRP-1重组体的水平增高。单独使用VEGF处理肿瘤细胞会促进肿瘤增长和血管生成，但当治疗中加入sNRP-1时却会抑制肿瘤增长和血管生成。此外，在全身性白血病模型中，相较于对照组，注射编码有sNRP-1二聚体的腺病毒后，小鼠的生存时间延长[41]。

Geretti等人[44]发现一种B区域发生突变的NRP-2的的突变体(mutant of the B-domain of NRP-2，MutB-NRP-2)，它在NRP-2的B区域多了含有8个折叠肽的部分，相比于野生型B区域的NRP-2，MutB-NRP-2与VEGF的结合能力更强。在小鼠体外模型实验中，单独应用MutB-NRP-2或联合贝伐单抗治疗黑色素瘤可以有效地抑制肿瘤的生长[44]。

通过对随机表达缩氨酸的噬菌体库的筛选发现，这些缩氨酸可以与多种肿癌细胞结合，有效地鉴别捆绑NRPs的氨基酸序列。Sugahara等人[45]报道了渗透于2种组织的缩氨酸与人integrins和NRP-1结合后可以渗透到肿瘤细胞及组织中。这些缩氨酸与抗肿瘤药物或显影剂结合后可以使肿瘤更易成像或者增加抗肿瘤药物的有效性[45]。

5.3单克隆抗体Liang[46]发现了以NRP-1作为靶点的单克隆抗体。尤其是可以生产作用位点在CUB区域(anti-NRP-1A)和在凝血因子III/IV(anti-NRP-1B)的抗NRP-1的高亲和力单克隆抗体。随后发现，抗NRP-1的单克隆抗体可以阻断VEGF与NRP-1的结合，其与抗VEGF单克隆抗体抗肿瘤有累积作用，从而减少肿瘤的生长[47]。

5.4神经丛素NRPs在肿瘤发生中的作用比最初认为的自然配体更为复杂。在肿瘤环境中，表观上是VEGF和Semaphorins及NRPs的结合具有竞争关系，只是结合位点的不同。然而，Semaphorins可以抑制肿瘤的发生、增殖和转移，VEGF更倾向于促进肿瘤的生长和血管形成。综上所述，认为一些Sema如Sema3B和Sema3F是肿瘤抑制基因(TSG)在肿瘤细胞中的负向调节作用[26]。Sema基因的过表达有望成为新型的防止肿瘤血管生成、肿瘤的生长和转移的治疗方式。此外，Sema的其他成员如Sema3E和Sema4D有促进肿瘤生长及血管形成的作用[46~48]，这些分子及其相应受体的中和状态为肿瘤治疗提供了新的理论依据。尤其是一种单克隆抗体VX15/2503，它与Sema4D结合已进入中晚期实体瘤治疗的第一阶段临床试验，Sema途径的治疗应用可能代表在对抗VEGF介导的肿瘤血管形成及肿瘤进展治疗的新战略[49]。

6展望

在生理及病理过程中，NRPs是3型Sema及VEGF家族的多功能非酪氨酸激酶受体。NRPs在内皮细胞及多种肿瘤细胞中表达。尽管它们直接与Plex和生长因子受体结合，但是研究很快认识到它们是脉管生成、ENT、肿瘤进展的关键调节者。在多种恶性肿瘤中，NRPs家族之一表达或者两者共表达与肿瘤的进展及预后不良相关。 因此,许多一直NRPs功能的早期实验已经开展，如通过siRNAtive基因敲除、小缩氨酸抑制素以及封闭性抗体。然而，NRPs调节肿瘤的进展的分子机制尚不完全明确，了解VEGF、VEGFRs、Sema和NRPs之间的关系，有望为抗肿瘤治疗提供新的战略及促进其理性地发展。

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(2015-06-05收稿)(王一伊编辑)