蒙光义，彭评志，庞家莲，莫金权，严浩林，梁　慧，张　萍

(玉林市第一人民医院 a.药学部；b.医务部；c.内分泌科，广西 玉林 537000)

利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效和安全性评估

蒙光义a※，彭评志a，庞家莲a，莫金权b，严浩林b，梁慧c，张萍c

(玉林市第一人民医院 a.药学部；b.医务部；c.内分泌科，广西 玉林 537000)

摘要：目的评估利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效及安全性。方法将80例T2DM患者采用随机数字表分为两组：利拉鲁肽组应用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗(40例)和甘精胰岛素组应用甘精胰岛素联合二甲双胍治疗(40例)。治疗12周，观察两组患者治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平，计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，以及体质指数(BMI)和低血糖发生情况等。结果治疗后两组患者FBG、2 h PG和HbA1c与治疗前相比均显著降低(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后HOMA-β较治疗前明显升高(P<0.01)，HOMA-IR明显降低(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后利拉鲁肽组的BMI明显降低，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01)，且低血糖发生率较低。结论利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM具有良好的临床疗效和安全性，能够明显改善患者胰岛β细胞功能，比甘精胰岛素更能有效地降低患者增加的体质量。

关键词：2型糖尿病；利拉鲁肽；甘精胰岛素；二甲双胍

目前认为，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。传统的常规降糖药物和糖尿病治疗方案容易发生低血糖风险和体质量增加等不良反应，很少具有直接改善患者胰岛β细胞功能的作用，美国临床内分泌医师协会制订的T2DM综合管理指南中，重点强调降低体质量和低血糖发生的风险[1]。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽1类似物，是一种新型的糖尿病治疗药物，能够明显改善和促进受损胰岛β细胞功能的恢复，具有改善传统降糖药的低血糖风险和体质量增加等不良反应的优点，给糖尿病患者引入了新的药物治疗方案[2]。本研究以甘精胰岛素为对照，观察利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM对患者血糖和糖化血红蛋白(glycosy lated hemoglobin，HbA1c)、胰岛β细胞功能指数(islet β cell function，HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(insulin resistance，HOMA-IR)以及体质指数(body mass index，BMI)和低血糖发生率的影响，系统评价利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM的临床疗效和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2014年3月在玉林市第一人民医院住院的T2DM患者80例，其临床症状、体征、实验室检查符合1999年世界卫生组织T2DM的标准病程，<24个月。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签属知情同意书。80例患者通过随机数字表法，分为利拉鲁肽组(40例)和甘精胰岛素组(40例)。纳入标准：①既往未使用胰岛素治疗；②联合2种以上口服降糖药治疗至少3个月而血糖控制不佳(原始方案均为双胍类联合葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类或非磺脲类促泌剂等口服降糖药)，且HbA1c>7%。排除标准:有严重肝脏疾病，心脑血管疾病，糖尿病酮症，高渗综合征以及肿瘤患者均被排除。

1.2研究方法利拉鲁肽组给予利拉鲁肽注射液(商品名：诺和力，丹麦诺和诺德公司生产，批号：BP52027)0.6～1.2 mg/d 皮下注射，每日1次，治疗过程中根据餐后血糖、空腹及夜间血糖水平进一步调整或维持现有治疗剂量。甘精胰岛素组于每晚22:00给予甘精胰岛素注射液(来得时，赛诺菲安万特公司生产，批号：2B017A)皮下注射，起始剂量按照0.2 U/(kg·d)计算，根据餐后血糖、空腹及夜间血糖水平调整甘精胰岛素剂量，直至FBG≤7 mmo1/L，2 h PG≤10 mmol/L。两组患者均联合盐酸二甲双胍缓释片(商品名：麦特美，青岛国风公司生产，批号：1301007)0.5～2.0 g/d口服治疗，且均予以糖尿病膳食指导及运动指导训练，共治疗12周。

1.3监测指标收集和监测两组患者治疗前后的一般资料和FBG、2 h PG和HbA1c水平，记录BMI和低血糖发生情况(血糖<3.9 mmol/L)，采用稳态模型计算HOMA-β和HOMA-IR,HOMA-β=20×空腹胰岛素/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×空腹胰岛素/22.5。

2结果

2.1两组患者的基本情况两组患者性别、年龄、BMI、FBG、2 h PG、HbAlc的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1　两组T2DM患者基本资料比较

T2DM：2型糖尿病；BMI:体质指数；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血红蛋白

2.2两组治疗前后FBG、2 h PG和HbA1c水平比较经过12周治疗后，利拉鲁肽组的FBG、2 h PG和HbA1c显著降低，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

组别FBG(mmol/L)治疗前治疗后tP2hPG(mmol/L)治疗前治疗后tPHbA1c(%)治疗前治疗后tP利拉鲁肽组 10.8±2.66.9±1.58.3430.00015.6±5.011.12±3.34.7590.0009.2±2.27.6±2.13.2480.000甘精胰岛素组10.7±2.66.8±1.67.9650.00015.8±4.810.94±3.45.2040.0009.3±2.47.5±2.13.5450.000t0.2250.1710.1740.2380.2520.191P0.8230.8640.8260.8120.8020.849

T2DM：2型糖尿病；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbAlc：糖化血红蛋白

2.3两组治疗前后HOMA-β和HOMA-IR比较治疗后两组患者的HOMA-β与治疗前相比显著升高(P<0.01)，HOMA-IR 与治疗前相比显著降低(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

组别HOMA-β治疗前治疗后tPHOMA-IR治疗前治疗后tP利拉鲁肽组 15.9±4.342.3±12.812.3770.0002.9±0.92.2±0.64.2030.000甘精胰岛素组16.2±4.241.9±13.011.9490.0003.0±1.02.1±0.74.4520.000t0.2410.1360.2920.349P0.8100.8930.7700.728

T2DM：2型糖尿病；HOMA-β：胰岛β细胞功能；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数

2.4两组治疗前后BMI和低血糖发生情况比较与治疗前相比，治疗后利拉鲁肽组的BMI显著下降(P<0.01)；而甘精胰岛素组的BMI与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中，利拉鲁肽组无一例患者发生低血糖事件，甘精胰岛素组有3例发生症状性低血糖，但无夜间低血糖发生，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4　两组患者血治疗前后BMI和

BMI:体质指数

2.5两组不良反应发生情况比较利拉鲁肽组出现恶心、呕吐或厌食者21例，腹泄4例，不良反应发生率为61.5%；甘精胰岛素未出现上述胃肠道反应，两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(χ2=36.364,P<0.05)。

3讨论

目前研究认为，胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗是T2DM的主要病理生理基础，而胰岛β细胞功能进行性减退是糖尿病持续进展、血糖水平难以长期稳定控制的重要原因之一，改善或延缓胰岛β细胞功能的进行性衰退才是治疗糖尿病的根本所在。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，传统的降糖药物如胰岛素、二甲双胍和磺酰脲类并不能阻止胰岛β细胞的进行性损害[3]。研究表明，胰高血糖素样肽1可促进胰岛β细胞分化，诱导胰岛新生，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，具有直接保护胰岛β细胞功能的作用[4-5]。利拉鲁肽作为胰高血糖素样肽1类似物，可对抗多种因素致胰岛β细胞的损伤，改善和促进胰岛β细胞功能的恢复，为延缓T2DM病情持续进展提供了新的药物治疗方案。

罗晶等[5]采用利拉鲁肽和甘精胰岛素分别联合二甲双胍治疗60例T2DM患者8周，结果显示两种药物治疗后的FBG、2 h PG和HbA1c均显著降低(P<0.01)，且利拉鲁肽组低血糖发生率明显低于甘精胰岛素组(P<0.05)。崔荣岗等[6]采用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗40例T2DM患者3个月，结果显示治疗前后的FBG、2 h PG和HbA1c分别为(10.40±1.96) mmol/L和(5.88±0.96) mmol/L、(15.57±4.35) mmol/L和(8.01±1.60) mmol/L、(10.5±1.9)%和(8.7±1.5)%，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.01)。傅晓莹等[7]和梁超等[8]研究均表明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM的具有良好的临床疗效，本研究结果与上述文献报道一致。本研究结果显示，利拉鲁肽联合盐酸二甲双胍缓释片治疗T2DM 12周后，患者的FBG、2 h PG和HbA1c均较治疗前明显降低(P<0.01),与甘精胰岛素组组间比较差异无统计学意义(P>0.05),表明利拉鲁肽联合二甲双胍能够有效降低和控制T2DM患者血糖水平。

本研究结果显示，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗后HOMA-β明显升高(P<0.01)，HOMA-IR明显降低(P<0.01)，表明利拉鲁肽能够有效改善和促进受损的胰岛β细胞功能恢复，降低胰岛素抵抗，具有良好的胰岛β细胞功能保护作用。陈宝琴[9]研究60例T2DM患者分别采用利拉鲁肽和二甲双胍治疗16周后，利拉鲁肽组的HOMA-β为(46.5±14.7)%，明显高于二甲双胍组的(27.2±2.3)%,差异有统计学意义(P<0.01)，表明利拉鲁肽能够提高HOMA-β指数，促进和改善胰岛β细胞功能的恢复。李国华等[10]采用利拉鲁肽治疗T2DM，HOMA-IR由治疗前的14.63±10.95降至治疗后的11.45±6.58，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)，表明利拉鲁肽能够降低HOMA-IR，明显改善胰岛β细胞功能。本研究结果与文献报道一致。

研究显示，早期胰岛素强化治疗有助于促进胰岛β细胞功能的恢复，对减缓病情的进展和改善病情后期血糖水平具有重要的意义[11]。然而，胰岛素强化治疗会伴发低血糖事件发生和体质量增加的风险。王镁等[12]观察93例超重或肥胖T2DM患者在原治疗基础上加用利拉鲁肽治疗，结果治疗 1周后32.2%的患者体质量下降，治疗4周后8例患者体质量由(86.5±11.7) kg降至(83.1±10.9) kg(t=3.32，P<0.05)；治疗12周后43例患者在l、4、12周时的体质量较治疗前明显下降(P<0.05)。李丽等[13]研究表明，利拉鲁肽和盐酸二甲双胍片均可有效降低超重糖尿病患者BMI和血糖水平，但利拉鲁肽较盐酸二甲双胍片能更加明显地降低患者BMI及餐后血糖。文献报道，利拉鲁肽明显减少T2DM患者的BMI，且不增加低血糖发生率[14-16]。本研究结果与上述文献报道一致，结果显示，治疗后利拉鲁肽组BMI比治疗前减少，而甘精胰岛素组BMI增加，且治疗后利拉鲁肽组的BMI明显低于甘精胰岛素组(P<0.01),表明利拉鲁肽除了具有良好的控制血糖水平临床效果外，还可以明显减轻T2DM患者的体质量。可见，对比甘精胰岛素等传统糖尿病药物，利拉鲁肽治疗T2DM具有明显的作用优势。

本研究中，观察到利拉鲁肽的主要不良反应是恶心、呕吐、厌食和腹泻等胃肠道反应，多数患者于治疗1周后开始出现胃肠道反应，少数患者持续至治疗结束时仍偶见恶心、呕吐等，但严重者少见，且耐受性良好。其中利拉鲁肽组出现恶心、呕吐或厌食者有21例(52.5%),出现腹泻者有4例(10.0%)，但甘精胰岛素组则不出现上述胃肠道反应。陈睿等[17]观察利用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗52例T2DM患者24周，结果52例患者中发生一过性恶心、厌食或呕吐者共有24例(46.2%)，发生一过性腹泻者为4例(7.7%)，发生一般性低血糖者为2例(3.8%)。本研究与上述文献研究结果基本一致。治疗期间甘精胰岛素组发生3例(7.5%)低血糖事件，而利拉鲁肽组无一例低血糖事件发生，显示了其良好的安全性。文献报道[18]，采用高葡萄糖钳夹技术研究利拉鲁肽治疗11例T2DM患者，显示利拉鲁肽具有葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌作用，血糖水平越高促进胰岛素分泌作用越强，提示利拉鲁肽降低血糖水平的同时不会导致低血糖事件的发生。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM可有效地降低和控制血糖水平，改善和促进胰岛β细胞功能的恢复，明显降低BMI，具有良好的临床疗效和安全性。但由于研究未结合胰岛素、C肽和果糖胺等进行综合评估，因此尚不能真正客观、全面地评价利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM的临床疗效，有待进一步深入研究和探讨。

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Clinical Efficacy and Safety of Liraglutide Combined with Metformin in Treating Type 2 Diabetes MellitusMENGGuang-yia,PENGPing-zhia,PANGJia-liana,MOJin-quanb,YANHao-linb,LIANGHuic,ZHANGPingc.(a.DepartmentofPharmacy,b.DepartmentofMedical,c.DepartmentofEndocrinology,YulinCityFirstPeople′sHospital,Yulin537000,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of liraglutide combined with metformin in curing type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsTotal of 80 T2DM cases were randomized into liraglutide group(n=40) and insulin glargine group(n=40),the two groups had been chosen to take liraglutide and insulin glargine combined with metformin treatment separately for 12 weeks.The levels of fasting blood glucose(FBG),2 h postprandial glucose(2 h PG),and glycosy lated hemoglobin(HbA1c) were observed between groups before and after treatment,and islet β cell function(HOMA-β) and insulin resistance(HOMA-IR) were also calculated.The body mass index(BMI) and the incidence of hypoglycemia were also recorded.ResultsAfter 12 weeks of treatment,the level of FBG,2 h PG and HbA1cdecreased significantly before and after treatment in the two groups(P<0.01),but the levels had no significant difference between the two groups(P>0.05).HOMA-β was increased(P<0.01) and HOMA-IR was decreased(P<0.01) significantly from baseline in two groups,but there were no significant difference between the two groups(P>0.05);the BMI decreased significantly after treatment in liraglutide group(P<0.01),and incidence of hypoglycemia was lower.ConclusionLiraglutide combined with metformin can control the blood glucose level effectively and safely in treating T2DM,and improve and enhance the islet β cell function obviously,and reduce the body weight more effectively than insulin glargine.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Liraglutide; Insulin glargine; Metformin

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-02-15编辑:薛惠文

基金项目：广西玉林市科学研究与技术开发计划项目(20147012)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.057

中图分类号:R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3223-04