金丽文(综述),张建青(审校)

(1.广东医学院研究生院，广东 湛江 524000； 2.广州市番禺区何贤纪念医院儿科，广州 510000)

学龄前儿童间歇性哮喘缓解期治疗进展

金丽文1△(综述),张建青2※(审校)

(1.广东医学院研究生院，广东 湛江 524000； 2.广州市番禺区何贤纪念医院儿科，广州 510000)

摘要：长期吸入糖皮质激素(ICS)是支气管哮喘长期控制的首选用药。学龄前儿童间歇性支气管哮喘发病率高，自然缓解率高，临床特征多变，需要个体化治疗，以达到最佳控制的目的。大部分哮喘儿童可以采用急性发作或有发作先兆的控制治疗方案，即间断高剂量ICS治疗或白三烯受体调节剂，必要时联合支气管舒张剂，取代长期低剂量ICS治疗学龄前间歇性支气管哮喘。

关键词：哮喘；学龄前儿童；白三烯受体调节剂；吸入糖皮质激素

据统计，全世界约有3亿人患哮喘，全球患病率为1.0%～18.0%。我国有1000万～3000万哮喘患者，第3次城市儿童哮喘流行病学调查的资料显示，我国城市儿童哮喘的患病率已达3.02%[1]，学龄前期(年龄≤5岁)儿童发病率高，男性多于女性，大多有明显的诱因[2]。支气管哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病。哮喘是一种特异性的慢性炎症，在遇到各种刺激因素时，呼吸道反应性增高，出现喘息、咳嗽、呼吸困难和胸闷等症状，并反复发作，常伴有广泛而多变可逆的气流阻塞[3]。现就学龄前哮喘儿童每日小剂量吸入糖皮质激素(inhaled glucocorticoids，ICS)与白三烯受体调节剂(leukotriene receptor antagonist,LTRA)或间断高剂量 ICS治疗的研究进展进行综述。

1学龄前儿童哮喘诊断

间歇性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状无特异性，可发生在非哮喘患儿,特别是3岁以下儿童,故学龄前儿童哮喘的诊断困难。对于学龄前儿童哮喘，应排除一些其他疾病,包括慢性鼻-鼻窦炎、胃食管反流、反复下呼吸道病毒感染、支气管肺发育不良、结核和先天性呼吸道畸形等，方可诊断[3]。虽然脉冲振荡法、体描法、阻断法测定气道阻力、肺通气功能检查能客观地反映学龄前儿童气道阻塞可逆性[4]，但是由于儿童气道阻力、气道分布规律随年龄而改变，反映气道阻力的各项指标随之改变，难以确定正常与异常的界限，因此学龄前儿童肺功能参数尚无统一标准。因而对于学龄前儿童哮喘的诊断主要依据临床症状和体格检查。速效支气管舒张剂和ICS经验性治疗可以帮助哮喘诊断,如治疗时临床症状显著改善,而停药后症状复发或加重,支持哮喘的诊断。有以下的临床症状高度提示哮喘:每月1次以上的发作性喘息,运动诱发的哮喘发作,非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽或觉醒,无季节变化的喘息和喘息症状持续至3岁以后[5]。

2学龄前哮喘的治疗

学龄前儿童哮喘诱发因素众多、发病机制复杂多样且存在不同的临床表型及个体遗传背景、对控制药物的治疗反应差异较大，因此更强调个体化治疗，以达到最佳治疗的目的[6-7]。长期随访结果显示，纳入1811例哮喘患儿，其中1177例儿童至中年期哮喘可自然缓解，总缓解率达65%[8]，提示大多数儿童哮喘无需终生用药。根据全球哮喘防治创议的规定，只有轻度持续以上的哮喘患者，即哮喘发作每周1次以上或肺功能异常达到一定程度才需要长期ICS[3]。但我国儿童哮喘以间歇发作为主，如此频繁发作的患儿并不多见，如果都要达到如此程度再进行ICS，可能为时已晚。故提出，部分患儿可以采用急性发作的控制治疗方案，即在喘息发作或有喘息发作先兆时使用间断高剂量ICS或LTRA治疗，必要时联合支气管舒张剂[9]。

Zeiger等[10]将278例12～53个月的哮喘预测指数阳性且前一年至少有一次喘息急性发作未达完全控制的持续性喘息儿童分成两组进行吸入布地奈德混悬剂，一组给予布地奈德，每次0.5 mg，每日2次，雾化吸入，另一组诊断为病毒性上呼吸道感染时立即给予布地奈德1 mg，每日1次,连用7 d，试验表明，1年的观察期内，两组所有主要指标包括喘息急性加重发作频率、每年呼吸道疾病的发作频率与治疗频率、再次发作的时间、急性发作时糖皮质激素使用剂量、喘息症状持续时间、哮喘患儿的生活质量、父母看管负担等，尤其是喘息急性加重发作频率、需治疗的呼吸道疾病发生频率等比较差异无统计学意义。但是长期低剂量雾化吸入组累积吸入布地奈德剂量较高。

Chauhan等[11]通过循证医学纳入了1121例持续性哮喘患者和高度怀疑持续性哮喘学龄前儿童，排除年龄、性别、哮喘分级及升级治疗因素的影响，试验结果显示，间断雾化高剂量ICS与长期小剂量ICS对比，两组间急性发作需要口服糖皮质激素、严重不良反应、第1秒用力呼气量、生活质量、气道高反应性、住院率和急诊率比较差异无统计学意义；但间断高剂量ICS组对呼吸峰流速改善稍差，喘息时间较长，用缓解药物的次数更多，呼出气一氧化氮明显增加。

Rodrigo和Castra Rodríguez[12]通过Meta分析纳入7项试验1367例受试者发现，在轻中度持续性哮喘患者及持续气喘患儿中，间断高剂量ICS与长期低剂量ICS对比，哮喘急性发作的危险性、肺功能、严重不良反应、缓解药物使用次数、吸入一氧化氮、需要口服糖皮质激素频率比较差异无统计学意义，但间断高剂量ICS组喘息时间更长，累积ICS的剂量低。

众多试验表明，每日使用低剂量ICS的疗效并不优于急性发作或喘息发作先兆时间歇使用高剂量ICS的疗效。急性发作或喘息发作先兆时使用ICS，必要时联合支气管舒张剂的治疗疗效与规律使用ICS相似，累积ICS剂量更低。但是急性发作或喘息发作先兆时间歇控制治疗可提高患儿的依从性，减少ICS的总剂量，提高用药安全性。儿童间歇性哮喘可以考虑使用急性发作或喘息发作先兆时间歇高剂量ICS的控制治疗，时间一般不超过2周，取代每日规律使用ICS[9]。

众多试验表明，LTRA能减轻6个月以上儿童间歇性哮喘及轻度哮喘咳嗽等症状，改善肺功能，减轻呼吸道炎症和急性哮喘发作，6个月以下儿童尚缺乏临床试验[13-14]。临床研究证实，LTRA具有轻度和易变的支气管舒张作用。Bacharier等[13]对238例12～59个月的中-重度间歇性喘息儿童进行为期1年的观察，分成3组，第1组雾化吸入布地奈德混悬液，每次0.5 mg，每日2次，第2组口服孟鲁斯特4 mg，每晚1次，第3组使用安慰剂。呼吸道感染时分别给予3组患儿，连用7 d,结果发现，在1年的研究期间内，3组喘息缓解天数、急性发作需要口服糖皮质激素总剂量、生活质量及儿童生长发育比较差异无统计学意义，但与安慰剂组对比，急性发作时布地奈德组与孟鲁司特钠组可降低呼吸困难的发生率(布地奈德组38%和孟鲁司特钠37%)及干扰活动指数(布地奈德组32%和孟鲁司特钠40%)，在哮喘预测指数阳性患儿尤其明显,与van Adelsberg 等[15]、Castro-Rodriguez和Rodrigo[16]的试验结果相符。

Chauhan和Ducharme[17]纳入56项试验，包括10 005例成人和3333例儿童间歇性哮喘与轻度哮喘的患者，试验发现，低剂量ICS与LTRA比较，使用低剂量ICS控制哮喘患者急性发作需要口服糖皮质激素更少、住院率、急诊率、喘息天数、夜间憋醒次数、缓解药物使用次数更低，第1秒用力呼气量、生活质量、气道高反应性改善明显。但是一项纳入140例6～17岁儿童轻至中度哮喘控制药物疗效的研究发现，应用丙酸氟替卡松和LTRA后，以哮喘控制时间为判断指标，29.3%的受试者应用ICS较LTRA每周多1 d以上，只有12.2%的受试者应用LTRA比ICS每周多1 d以上，以第1秒用力呼气量提高7.5%以上作为疗效判断标准，有23%的患儿应用ICS有效，有5%的患儿应用LTRA有效，17%的患儿应用2种药物均有效，55%的患儿2种药物治疗效果均不佳[17]。

上述试验表明，作为控制剂单独使用时，LTRA的作用不如低剂量ICS。已经规律ICS的患者如果用LTRA替代激素，有可能失去对哮喘的控制。但是也有患者对ICS不敏感，对LTRA敏感，故间歇性哮喘ICS治疗效果不佳时，可考虑使用LTRA，必要时升级治疗。

哮喘为慢性气道炎症，即使轻度哮喘患者，包括那些哮喘儿童在成年后没有临床症状者，其支气管黏膜活检仍发现有气道炎症及气道重构，肺功能检测证实存在持续的气道高反应性[18]，因此哮喘患儿需要长期规范化治疗。但是儿童处于生长发育的关键时期，使用ICS治疗青春期前哮喘儿童可引起生长速度减慢，至成年后仍持续存在[19]。从药物安全性和临床实际考虑，学龄前患儿哮喘可以首选急性发作或有喘息发作先兆时控制治疗方案，即使用间断高剂量ICS或LTRA治疗效果欠佳时，再选用每日低剂量ICS,必要时联合支气管舒张剂联合治疗[9]。若不能控制，需对哮喘诊断及治疗方式等重新评估，依次升级治疗；部分反复喘息的学龄前儿童，排除常见病因，诊断不明确可试验性使用ICS，即间断大剂量ICS及长期小剂量ICS均可，见图1[20]。因此，间接吸入高剂量糖皮质激素治疗哮喘的合理性、有效性和安全性值得商榷。

ICS：吸入型糖皮质激素；LTRA：白三烯受体调节剂

3结语

目前ICS是儿童哮喘长期治疗的首选药物。儿童处于生长发育的关键时期，使用ICS治疗青春期前哮喘儿童可引起生长速度减慢，至成年后仍持续存在，但身高的降低不是进行性的，也不具有积累性[21]。对于学龄前儿童间歇性哮喘，每日ICS具有治疗效果佳、不良反应少、花费低等优点。因此，5岁以上儿童间歇性哮喘，建议首选高剂量ICS，次选LTRA。升级治疗前必须对哮喘的诊断和严重度进行重新评估，年龄越小，因其他原因导致喘息的概率越大，若治疗效果不佳选用每日低剂量ICS。

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The Treatment Progress of Intermittent Asthma in Remission Stage of PreschoolersJINLi-wen1,ZHANGJian-qing2.(1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China;2.DepartmentofPediatrics,PanyuMaternalandChildCareServiceCentreofGuangzhou,Guangzhou510000,China)

Abstract:Daily inhaled corticosteroids(ICS) is the primary drug to control asthma.Intermittent asthma with high incidence among preschoolers is featured with high probability of natural relief and variable clinical manifestations,suggesting that itneeds individualized treatment to better control asthma.An intermittent high-dose ICS or leukotriene receptor antagonist in response to symptoms,is an emerging strategy for control of intermittent asthma in acute attack or pre-attack,combined with bronchial dilation agent if necessary,to replace daily low-dose ICS treating intermittent asthma among preschoolers.

Key words:Asthma; Preschool children; Leukotriene receptor modulator; Inhaled corticosteroids

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-02-28编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.029

中图分类号：R725.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3150-03