杨健筌郭文吴敬波李光明(.四川医科大学第一附属医院肿瘤科,四川泸州 646000; 2.南充市中心医院肿瘤中心,四川南充 67000; .四川省南充卫生学校,四川南充 67000)

替吉奥联合同步放疗治疗鼻咽癌的Meta分析

杨健筌1,2郭文3吴敬波1李光明2△
(1.四川医科大学第一附属医院肿瘤科,四川泸州 646000; 2.南充市中心医院肿瘤中心,四川南充 637000; 3.四川省南充卫生学校,四川南充 637000)

摘要目的:评价替吉奥联合同步放疗对比单纯放疗治疗鼻咽癌有效性和安全性。方法:计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期全文数据库(VIP)和万方数据库,对符合纳入标准的随机对照试验进行方法学质量评价,采用Rev Man5.3进行Meta分析。结果:共纳入8个研究589名患者,结果显示,替吉奥联合同步放疗在完全缓解率[OR=4.26,95%CI(2.71,6.71),P<0.00001]、有效率[OR=5.18,95%CI(3.51, 5.56),P<0.00001]优于单纯放疗,骨髓抑制和消化道反应发生率,替吉奥联合同步放疗高于单纯放疗,而口腔黏膜反应及放射性皮炎,两组无差别(P>0.05)。治疗后2年生存率,替吉奥联合同步放疗优于单纯放疗。结论:现有证据表明,替吉奥联合同步放疗治疗鼻咽癌临床疗效优于单纯放疗。

关键词:鼻咽癌;替吉奥;放疗;Meta分析

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是发生在鼻咽部的恶性肿瘤,在我国的南方及东南亚地区多见。病理类型多是低分化鳞状细胞癌,对放疗敏感,放射治疗是首选治疗方法[1],近期疗效好,但是易复发率和远处转移[2]。因此,临床上常根据鼻咽癌的不同TMN分期,选用不同的综合治疗方法[3],同步放化疗是常用方法之一,但因其副反应较大,影响患者的生活质量,临床应用常受到一定的限制[4]。替吉奥(S-1)为抗代谢的化疗药,适用于头颈部肿瘤和晚期胃癌,主要副反应为食欲不振、恶心、呕吐等消化道反应,多数患者能耐受[5]。本研究拟将国内外关于鼻咽癌放疗同步替吉奥药物的临床试验进行Meta分析,旨在评价替吉奥联合放疗对鼻咽癌的疗效及不良反应,期望对临床用药提供参考。

1 临床资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准标准

1.1.1 研究类型

纳入已发表的随机对照试验,语种为中文和英文,无论是否采用盲法均纳入。

1.1.2 纳入标准

①所有的病例为经病理学证实为NPC初治的患者;②患者卡式评分>70分,预计生存时间大于>6个月,无严重的心肺疾病,肝肾功能无明显异常。③实验组为放疗联合替吉奥联合同步放疗组(CCRT组),对照组为单纯放疗组(RT组);④试验组和对照组之间的差别仅试验干预措施的不同;⑤同一临床试验发表的多篇文献作一项处理;⑥由多组病例构成的临床试验,只选择所需的两组。

1.1.3 干预措施

实验组采用在口服替吉奥的同时,行放射治疗;对照组采用单纯放疗;放射治疗的剂量为根治性剂放射治疗的剂量为根治性剂DT60-78Gy,预防剂量DT50-65Gy[6],放射治疗的方式为常规放疗、三维适形放疗(3-DRCT)、调强放射治疗(IMRT)。

1.1.4 结局指标

主要结局指标为疾病的完全缓解率、部分缓解率及有效率,有效率有效率=(完全缓解+部分缓解)/组别总例数× 100%[7];治疗的副反应(包括放射性皮炎、胃肠道反应、骨髓抑制、口腔黏膜反应);2年生存率。

1.1.5 排除标准

①经验总结;②理论探讨;③综述;④研究对象不符合纳入标准;⑤放疗前后接受新辅助化疗和(或)辅助化疗,予以排除。

1.2 检索策略

计算机检Pubmed,Embase,The Cochrane Library(2015年第4期),中国刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)及万方数据库,检索时限均为从建库至2015年4月。如遇资料不全,通过邮件等方式联系原作者获得。

采用主题词、关键词检索。中文检索词包括鼻咽癌、鼻咽肿瘤、替吉奥、S-1、化疗、放疗、放射治疗、放射疗法、调强放疗、三维适形放疗、根治性放疗、放射疗法;英文检索词包括nasopharyngeal carcinoma、NPC、nasopharyngeal cancer、radiotherapy、radiation therapy、radiotherapy、radiotherapeutics、radiation treatment、three-dimensional conformal radiotherapy、3D-CRT、IMRT、intensity modulated radiotherapy、intensity modulated radiation therapy、S-1、tegafur gimeracil oteracil potassium capsule、gimeraciland oteracil porassium capsules、TS-1。以Pubmed为例,其具体检索策略见框1。

框1 Pubmed检索策略

1.3 数据提取与资料提取

由2名研究者(杨健筌和郭文)按照纳入和排除标准独立筛选文献、数据提取同时交互核对。如有分歧,则通过第三方(李光明)解决。数据提取的主要内容:第一作者、发表日期、病例数、干预措施及结局指标。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane系统评价手册5.1.0版[8]进行,评价项目包括随机方法、盲法、分配隐藏、结果数据的完整性、选择性报道结果、其他偏倚。

1.5 统计方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3版软件完成。各纳入的各研究之间的异质性采用卡方检验进行分析,检验水准定α=0.1[9]。当P>0.10且I2<50%时,说明各研究之间存在同质性,采用固定效应模型分析;当P<0.10且,I2>50%时,各研究之间有较大异质性,则应分析异质性来源,如临床异质性或方法学异质性等,若去除后异质性仍然存在,则采用随机效应模型分析。对潜在的发表偏倚采用“漏斗图”分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据确定的检索策略进行文献检索,共检出文献96篇,排除研究对象不符合、干预措施不符、排除综述、非随机对照试验等,最终筛选出可能符合制定的纳入标准的文章8篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1　文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征及方法学文献质量评价纳入研究的基本特征见表1,方法学文献质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 完全缓解率

7个研究[10-14,16-17]共计534名患者报道了完全缓解率,各研究间无统计学异质性(P=0.20,I2=30%),采用随机效应模型分析,结果显示,两组在完全缓解率方面差异具有统计学意义[OR=4.26,95%CI(2.71,6.71),P<0.00001](图2)。

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的文献质量评价

2.3.2 部分缓解率

8个研究[10-17]共计589名患者报道了部分缓解率,各研究间有统计学异质性(P=0.006,I2=64%),采用随机效应模型分析,结果显示,两组在部分缓解率方面差异无统计学意义[OR =0.84,95%CI(0.56,1.28),P=0.43](图2)。

2.3.3 有效率

8个研究[10-17]共计589名患者报道了有效率,各研究间无统计学异质性(P=0.56,I2=0%),采用固定效应模型分析,结果显示,两组在有效率方面差异有统计学意义[OR=5.18, 95%CI(3.51,5.56),P<0.00001](图2)。

2.3.4 骨髓抑制发生率

6个研究[12-14,17]共计433名患者报道了骨髓抑制发生率,各研究间无统计学异质性(P=0.38,I2=4%),采用固定效应模型分析,结果显示,两组在骨髓抑制发生率方面差异有统计学意义[OR=2.70,95%CI(1.69,4.33),P<0.00001](图3)。

图2　替吉奥联合同步放疗对比单纯放疗治疗鼻咽癌的近期疗效率

2.3.5 消化道反应发生率

5个研究[,10,12-14,,17]共计370名患者报道了消化道反应发生率,各研究间无统计学异质性(P=0.10,I2=49%),采用固定效应模型分析,结果显示,两组在消化道反应发生率方面差异有统计学意义[OR=3.11,95%CI(1.87,5.16),P<0.0001](图3)。

2.3.6 口腔黏膜反应发生率

4个研究[12-14,17]共计258名患者报道了腔黏膜反应发生率,各研究间有统计学异质性(P=0.08,I2=65%),采用随机效应模型分析,结果显示,两组在口腔黏膜反应发生率方面差异无统计学意义[OR=2.03,95%CI(0.53,7.73),P=0.30](图3)。

2.3.7 放射性皮炎发生率

4个研究[12-14,17]共计258名患者报道了放射性皮炎发生率,各研究间有统计学异质性(P=0.0002,I2=88%),采用随机效应模型分析,结果显示,两组在放射性皮炎发生率方面差异无统计学意义[OR=0.52,95%CI(0.04,6.06),P=0.60](图3)。

2.3.9 在早期病例中的有效率

2个研究[10,16]共计166名患者报道了早期病例中的有效率,两组在早期病例中的有效率方面差异无统计学意义[OR= 3.09,95%CI(0.12,78.55),P=0.49](图4)。

2.3.9 在局部中晚期的有效率

6个研究[10,12-15,17]共计433名患者报道了局部中晚期的有效率,各研究间无统计学异质性(P=0.41,I2=0%),采用固定效应模型分析,结果显示,两组在局部中晚期的有效率方面差异有统计学意义[OR=3.52,95%CI(2.21,5.60),P< 0.00001](图4)。

2.3.10 2年生存率

2个研究[11-12]共计155名患者报道了2年生存率,各研究间无统计学异质性(P=0.62,I2=0%),采用固定效应模型分析,结果显示,两组在2年生存率方面差异有统计学意义[OR =3.67,95%CI(1.23,10.99),P=0.02](图9)。

图3　替吉奥联合同步放疗对比单纯放疗治疗鼻咽癌的副反应发生率

图4　替吉奥联合同步放疗对比单纯放疗治疗鼻咽癌的在早期、局部中晚期病人中的有效率

图5　替吉奥联合同步放疗对比单纯放疗治疗鼻咽癌的患者2年生存率

2.4 敏感性分析

通过逐一剔除单项研究的方法观察该研究对合并效应量的影响。发现剔除某项研究后的合并效应量和未剔除该研究的效应量接近,且结论一致,说明合并的研究结果稳定性较好。

2.5 发表偏移

用8项研究的有效率绘制漏斗图,结果显示(图6)漏斗图对称性差,提示研究结果可能存在发表偏倚。

3 讨论

鼻咽部位于头部正中央,毗邻重要神经组织、血管、器官等。因此,鼻咽部恶性肿瘤难以经手术进行根治。鼻咽癌的病理类型多为低分化鳞癌,对放射线有较高的敏感性,故放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方式[18]。鼻咽癌单纯放疗的5年生存率约50%,其中中晚期患者生存率在20%-40%,单纯放疗的局部复发率高达17%-42%[19]。化疗是针对全身作用,有杀伤转移肿瘤细胞的作用,效果较好[19],而同步放化疗被认为是鼻咽癌最有生存获益的治疗方式[20]。同步放化疗要求患者有较高的耐受性,一部分患者反而因为耐受性的原因降低治疗的效果[21]。替吉奥为抗代谢药物,有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1摩尔比组成。吉美嘧啶和奥替拉西钾通过对酶的抑制作用,使替加氟在体内生成5-氟尿嘧啶(5-FU)的有效浓度持续更长的时间,同时减少5-FU胃肠道副反应[22]。适用于头颈部肿瘤及晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等患者[22-25]。临床荟萃分析显示[24,26],使用替吉奥可以在提高疗效的同时,还能降低患者的不良反应的发生率。替吉奥联合同步放疗既能使肿瘤细胞的增殖周期发生改变,增加放疗的敏感性[27],同时不增加患者严重的不良反应发生率。

在本研究中,对国内的8个研究进行meta分析,结果显示:替吉奥联合同步放疗组在完全缓解率、有效率方面高于单纯放疗组。行亚组分析,在早期病例中,两组的有效率无差异,局部中晚期患者的有效率,同步放化疗组高于单纯放疗组。在副反应方面,骨髓抑制和消化道反应发生率方面,同步放化疗组高于单纯放疗组,而口腔黏膜反应及放射性皮炎,两组无差别。在远期疗效方面,王中卫[12]和李志义[13]分别报道了2年生存率,杨洁[16]报道了2年的局部控制率,尤传文[10]报道了2年无进展生存率,其他3篇文献[10,14,17]均是近期疗效和毒副反应。治疗后2年生存率,替吉奥联合同步放疗组优于单纯放疗组。

图6　两组有效率比较的漏斗图分析

本研究的局限性:①所纳入的文章质量参差不齐,4篇文献[10-13,15-16]提及具体的分组方式,吴宏林[17]仅提及“随机”,并未对具体的随机方式作进一步的阐述王岚[14]分组方式不清楚,可能存在选择偏移;②纳入的6篇文献未提及是否对研究人员、受试者及结果测量人员设盲,可能存在实施偏倚风险;③由于国外的文献不符合文献的纳入条件,故缺乏国外的研究数据,有可能会影响本研究结果的适用人群;④纳入研究的具体放射治疗方式不全相同,替吉奥的服用周期不全相同,这可能会影meta分析结果的可靠性。

综上所述,放疗联合替吉奥同步放化疗组在临床疗效优于单纯放疗组。骨髓抑制和消化道反应发生率方面,同步放化疗组高于单纯放疗组,但多为Ⅰ°和Ⅱ°,患者能耐受。而口腔黏膜反应及放射性皮炎,两组无差别。治疗后2年生存率,替吉奥联合同步放疗组优于单纯放疗组。鉴于本Meta分析纳入的文献数量有限,质量参差不齐,需谨慎对待本研究结果,希望将来有更多经科学设计、严谨实施大样本的随机对照试验,为临床用药提供可靠的依据。

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S-1 combined with concurrent radiotherapy for treatment of nasopharyngeal carcinoma:a meta-analysis

Yang Jian-quan1,2,Guo Wen3,Wu Jing-bo1,Li Guang-ming2△
(1.Department of Oncology,TheFirst Affiliated Hospital of Sichuan Medical University,Sichuan Luzhou 646000; 2.Nanchong Central Hospital,Sichuan Nanchong 637000; 3.Oncology Center,Nanchong Medical School,Sichuan Nanchong 637000)

Abstract Objective:To evaluate the effectiveness and safety of S-1 combined with radiotherapy for treatment of nasopharyngeal carcinoma.Methods:Seven databases were searched,including The Cochrane Library,Pubmed,Embase,CBM,CNKI,VIP,Wanfang Database,and the methodological quality assessment of researches included was conducted according to the methods of Cochrane collaboration.The meta-analyses were performed by using the Revman 5.3 software.Result:Eight researches containing 589 patients were finally included.Results showed that the overall response rate and effective rate of S-1 combined with concurrent radiotherapy were significantly higher than that of radiotherapy alone[OR=4.26,95%CI(2.71,6.71),P<0.00001],and[OR=5.18,95%CI (3.51,5.56),P<0.00001],respectively.The rate of myelosuppression and gastrointestinal adverse reaction is higher in the group of S-1 combined with radiotherapy,while there were no significant differences in the occurrence of oral mucosa reaction and radioactive dermatitis between the two groups(P>0.05).The 2-year survival rate of S-1 combined with concurrent radiotherapy was higher than that of radiotherapy alone.Conclusion:S-1 combined with concurrent radiotherapy was more effective than radiotherapy alone for treatment of nasopharyngeal carcinoma.

Key Words:NPC;S-1;Radiotherapy;Meta analysis

(收稿日期：2015-6-29)

通讯作者:△李光明,男,教授,主要从事肿瘤综合治疗研究, Email:Ligm99999@163.com。

作者简介:杨健筌,男,硕士研究生,主要从事肿瘤综合治疗, Email:878095648@qq.com。