于泳钱玲

（东南大学成贤学院，江苏南京 210088）

0 引言

药品的生产过程离不开水，制药用水质量的高低决定了药品质量的优劣。新版GMP也提高了对制药用水的要求，纯化水作为制药用水之一，在其使用和备用过程中极易受到污染而变质。因此，需要对纯化水系统从设计到管理进行严格控制。制药用水系统存在很多污染风险，它可能存在于制药用水的生产、贮存、分配输送等的全部过程和系统。虽然关于纯化水和注射用水制备的研究很多，但这些研究主要集中于工艺用水的前处理部分，对于纯化水后期如何保证将达标的水贮存并输送至各使用点的研究并不多。因此，需要在已有的理论基础和实践学习中加强对防止工艺用水系统污染的研究。

1 问题的导入

对于纯化水而言，最理想的状态就是水系统制备出来的水全部能及时地用于工艺生产。事实上，药品生产的不同时期，对纯化水使用的时间、用量、温度等都不尽相同。因此，恰当的贮存和输送方式可以有效地减少水资源浪费和降低水污染。

污染分外源性污染与内源性污染。最主要的外源性污染就是原水，原水水质因制药企业的地理位置的不同而略有差异，季节变化对水质也有影响，目前国内大多数制药企业所采用的原水都是城市用水。内源性污染相对比较复杂，污染途径繁多，就纯化水贮存和分配系统可能存在的污染途径而言，大致可包括贮罐、除菌过滤器、换热器、管道系统部件、输送泵及循环管路、各使用点等方面。

2 纯化水系统污染途径的分析

2.1贮罐

贮罐材质：塑料、不锈钢、陶瓷、橡胶等均可用作纯化水贮罐的材质，不同的材质具有不同的特点。其中，塑料贮罐轻便、投入成本低，大多数塑料材料耐酸、耐碱、绝缘性好，但是温度较高时，塑料容易受热而变形，并且随着温度的升高，塑料材质中对人体有害的物质会逐渐融出，融出的物质会对纯化水造成污染；陶瓷贮罐具有不掉色、易清洗、耐高温等优点，但是易碎是陶瓷材料作为贮罐的最致命的缺点；玻璃钢贮罐具有耐腐蚀、绝缘性能好、工艺简单等优点，但是，长期使用耐温性差、容易老化等是其不可忽视的缺点。

而不锈钢材质的贮罐相比其他材质的贮罐，综合性能相对更好些。不锈钢材料因其表面上富铬氧化膜的形成，具有良好的不锈性和耐蚀性，被广泛应用于制药企业的纯化水系统。

贮罐类型：纯化水贮罐有立式贮罐和卧式贮罐两种，至于制水站到底是选择何种类别，取决于水站的厂房空间和高度。采用卧式贮罐可能会造成贮罐内的水外排不彻底，排不尽，淤积在罐底的水就很容易滋生微生物和细菌，从而对纯化水造成污染。因而采用卧式贮罐需要加装喷淋球，以便于对纯化水贮罐进行清洗，喷淋球最好是可以旋转的，或者是万向喷淋球，以确保清洗时每个部位都能清洗到，否则贮罐内将很容易藏污纳垢，污染纯化水。

贮罐容积：贮罐的大小要根据生产需求和与之相匹配的泵的能力设计。贮罐太小，可能会导致用水高峰期时水不够用，影响生产进度，对企业造成损失。贮罐太大，不仅浪费投资成本，而且在其清洗、杀菌等方面可能会存在盲区。

此外，贮罐内的水储存周期不宜过长，贮罐太大必然会存在某一时期用水量较小，纯化水长期储存在罐内不循环，促使微生物生长，污染纯化水。

2.2 除菌过滤器

纯化水贮罐内的水被分配输送到各使用点时，贮罐液位就会下降，此时很容易引起污染，所以中国药典规定，纯化水的贮罐上需要安装除菌过滤器以防止液位降低时造成污染。

除菌过滤器的孔径通常是0.2μm，疏水性材料通常采用聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯等，过滤器要能承受消毒温度，除菌过滤器需要做完整性测试。虽然除菌过滤器可以有效地防止因液位降低而引起的污染，但是除菌过滤器对于纯化水而言本身就是一个污染源，除菌过滤器的底部可能存在积水问题，这容易引发微生物滋生。

2.3 换热器

换热器是将热流体的部分热量传递给冷流体的设备，其主要种类有套管式换热器、板式换热器、管壳式换热器、双管板换热器等。板式换热器具有低成本的优势，但是因其被发现可能存在较大的污染，而很少在纯化水分配系统中使用。换热器在安装时，焊缝两侧容易存在污染，焊接接头是比较薄弱的部位，容易发生残余应力，残余应力的发生就会致使管板开裂，污染物就会从裂缝中进入而污染纯化水。

2.4 管道系统部件

管道系统部件主要由管道、管配件、阀门等组成。管道焊接方式有卡箍型快开式卫生连接、法兰连接、螺纹连接、焊接等，这些方法都存在一定的缺陷，焊接法和卡箍型快开式卫生连接法因其各自的优点，目前被普遍应用。虽然采用了这两种（或其中的一种）连接方法基本可以使管道表面光滑，然而管道内部仍有不光滑的部位存在，这就有可能滋生污染物。

管道、阀门的材质对纯化水水质有影响，若阀门与管道之间存在小的缝隙，杂质、粉尘等可能会从缝隙中进入污染纯化水，所以一般会在两者之间加一个垫片。垫片材质主要有橡胶、石墨、聚四氟乙烯（PTFE）、金属等，常采用的垫片材质是PTFE。考虑到纯聚四氟乙烯垫片是一种结晶的密封产品，对其所接触的物质几乎没有任何污染，因而被广泛应用于食品、医药等行业中。垫片的大小要与管道的大小相适应，否则密封性得不到保障。

2.5 输送泵及循环管路

输送泵：输送泵材质以及是否做钝化和电抛光处理，泵类上部结构中是否存在气蚀现象，泵体底部是否装有排水阀，这些问题的存在，都将对纯化水造成污染或影响其水质要求。

循环管路：循环输送状态是把合格的纯化水送至各个使用点，再根据pH值、电导率、回水温度等参数判断回水是否合格，合格水打回储水罐继续循环使用，不合格水则在回罐前排放，以免污染纯化水储罐。循环管路中的纯化水必须在完全湍流的状态下才能不利于微生物的生长，流速过低，就给微生物滋生提供了温床。循环管路的管道是否光滑平整，管材是否安全无毒，这些都会影响纯化水水质，甚至对其造成污染。同一循环管路中，随着取样点增加，越到管道后面，流量会变小，流速随之减慢，必然会存在流速过低的危险。

2.6 各使用点

达标的纯化水在输送到各使用点时，可能会因为人员操作不当，使得用于药品生产的水被污染。此外，使用点处的阀门是否是卫生级的，阀门处是否被污染等，都关系到纯化水的污染情况。

3 防止纯化水贮存和分配系统污染的设计与管理

鉴于纯化水的贮存和分配系统对药品生产质量的合格与否有重大影响，故而需要对其加大关注。由于纯化手段的不彻底性和污染的可变性以及水质检测结果的滞后性，所以需要加强对纯化水系统的设计和管理，保证水质达标。

3.1 选择合适的材质

对于材质的选择，新版GMP要求管道、贮罐等的材质必须是无毒、耐腐蚀的。凡是与纯化水直接接触的物体，其材质应尽可能安全无毒，表面光滑平整，并且方便清洗消毒等。

制药企业目前广泛采用不锈钢作为贮罐和管道的材质，这是因为不锈钢表面具有一层富铬氧化膜，使其不易生锈和不易腐蚀。304和316L不锈钢已经成为制药企业用来作为管道、贮罐材质的首选。316L不锈钢因其添加了化学元素Mo，Mo元素会与氯离子结合生成MoOCl2保护膜，故而具有耐蚀性和耐高温的优点，可在苛刻条件下使用。但是316L不锈钢的成本比304不锈钢的成本高，由于贮罐体积比较大，很多企业的贮罐采用的都是304不锈钢。对于计划采用常规钝化处理的材料，其在整个工艺系统中材质的选择应当保持一致。

选择了合适的材质之后，还需要对其进行相应的处理，比如钝化、抛光等，这是为了增加材料表面耐蚀性和光滑性。抛光不但可以去除材料表面原有的微观凸点，防止其在纯化水水流的长期冲击下脱落而污染纯化水，而且还可以破坏微生物借以滞留和滋生的微小空隙的“安乐窝”，对于防止纯化水系统污染大有裨益。

3.2 选择适宜的贮罐容积

贮罐的设置是为了调节系统内用水量的不平衡，贮罐容积大小的设计，除了能满足用水高峰期的需求以外，最好还能保证贮存时间不宜过长。贮罐容积不宜过大或过小，要根据企业的生产实际来确定。贮罐容积的大小一般根据经验式V=Qt来计算，其中Q为连续生产时，一天中每小时的最大平均用水量（m3/h)，t为每天最大连续出水的持续时间（h）。对于这些参数的收集必然存在部分困难，可以根据纯化水的日用量的百分数进行确定。

3.3 循环管路流速不宜过低

在纯化水循环系统中，纯化水需保持湍流的状态流动方可防止其在管壁形成生物膜，由于微生物的相对分子量比水大很多，因此纯化水必须以完全湍流的形式流动。流体流动状态是由雷诺准数Re决定的，雷诺准数与流体流动状态的关系如表1所示。

雷诺准数计算公式：

式中Re——雷诺准数；

d——管道内径，m；

v——流体流速，m/s；

ρ——流体密度，kg/m3；

μ——黏度，Pa·s。

表1 雷诺准数与流体流动状态的关系

阀门选择的是卫生级隔膜阀和卡箍式卫生球阀，并且阀门在安装时放有与之大小相匹配的垫片，增加其密封性，防止纯化水污染。

3.5 周期性清洗和消毒

纯化水贮存及分配系统需要定期清洗及消毒，根据制药水站的相关SOP文件，清洗主要流程为先碱洗去污，再冲洗，最后酸洗中和。纯化水贮存和分配系统清洗内容如表2所示。

纯化水贮存和分配系统消毒一般采用巴氏消毒法，消毒时间为120m in。纯化水贮存和分配系统

表2 纯化水贮存和分配系统清洗内容

由于流体已经确定为纯化水，黏度和密度基本确定，虽然密度会随纯化水温度的变化而变化，但是影响不是特别大。所以，要使纯化水以完全湍流的状态流动，可以在设计之初增大管径，但是管径的增大也意味着企业投资成本的增加，并且管道变粗会使纯化水流动阻力增加，从而使流速降低，故一般不采取增加管径的方法来防止纯化水污染。通常通过增加纯化水的流速，来达到完全湍流的状态。根据相关参数确定其循环管道的流速为≥1 m/s，并配有流速监控仪。对于同一循环管路，随着取样点的增加，其流速逐渐降低，这就存在污染的风险，所以应设计为渐变缩小的管径。

3.4 换热器和阀门的选择

应采用双管板式换热器，双管板式换热器也称P型换热器，它虽然价格贵，但是鉴于它可以有效地防止泄漏引起的污染，这就决定了它具有广阔的市场。需要消毒的部件有纯化水贮罐、输送管道和各使用点，它们的消毒周期均为两个月。

表3为纯化水管道及贮罐清洗、消毒记录，是某水站提供的涉及到纯化水贮存和分配系统的部分清洗消毒、记录。

3.6 定期维护和保养

鉴于纯化水的贮存和分配系统中的一些设备和部件容易损坏或老化，因而需要定期地对其进行检修、维护和保养，对于易损件还应定期更换，以确保整个水系统的正常运行，不会因为某一部件损坏而使纯化水受到污染。涉及到纯化水的贮存和分配系统的维护和保养的内容有设备供电检修，周期为每季度；接线柱检查也是每季度做一次；贮罐上方的除菌过滤器的滤芯每半年更换一次。

纯化水贮罐上方需要安装除菌过滤器，防止液位下降时造成水污染，但是除菌过滤器对于纯化水而言，本身就存在污染的风险，需要定期更换除菌过滤器的滤芯，尽量减少污染风险。

表3 纯化水管道及贮罐清洗、消毒记录

输送泵的上部结构中可能存在气蚀现象，气蚀会影响到流体的正常流动，使泵的效率显著下降，可以通过降低吸收高度、减小吸入管阻力等方式来防止气蚀现象发生。另外，输送泵需要做钝化和抛光处理，泵底设有排水阀。

4 结语

对于防止纯化水贮存和分配系统污染的设计和管理，不仅仅涉及系统硬件，还应当包括软件和人员。硬件方面需要合理设计、精心安装、严密验证，确保系统达标运行，并做好监控和及时维护保养工作；软件方面需要有相关文件作为支撑，如药典、新版GMP、生产工艺规程、岗位操作标准操作规程等。此外，还需要做好相关记录备查，人员方面需要具备与其岗位相匹配的专业技能，到岗前后均需要定期培训和考核等。

对纯化水系统防止污染进行合理的设计与管理，不仅可以降低投资成本，减少水污染浪费，而且可以减少药品因为纯化水污染而导致的质量问题，从而提高企业经济效益。