赵双春 赵红菊

（辽宁省药品认证中心，辽宁沈阳 110003）

0 引言

2011年1月，国家食品药品监督管理局颁布了新修订的《药品生产质量管理规范》（卫生部令第79号），其中第2章第4节规定了质量风险管理相关内容，质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或者回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。企业实施风险管理不仅仅是为了满足法规要求，更多应通过风险管理的实施来推进其自身质量保障能力的提升。

本文将风险管理工具HACCP引入到中药生产企业中，着重研究以下两个方面：HACCP简介、HACCP在中药浸膏转运和储存中的应用。

1 HACCP简介

1.1 HACCP概念

HACCP是Hazard Analysis and Critical Control Point的缩写，意为危害分析和关键控制点。其是自20世纪60年代初由美国食品生产者与美国航天规划署合作创建以来，一直被各个国家广泛应用于食品行业的风险管理工具。

2003年WHO发布了《Application of Hazard Analysis and Critical Control Point（HACCP）methodology to Pharmaceuticals》（技术报告第908号），介绍了HACCP的原则与在制药行业中的应用。2005年ICH在其发布的Q9中提及风险管理原则和方法可应用于药品质量管理的不同领域，如产品整个生命周期内的研发、生产、销售以及现场检查等。企业和监管人员可以采用公认的风险管理工具来评定和管理风险，如FMEA、HACCP、FTA等。

1.2 HACCP的原则和应用

WHO首次将HACCP应用到制药行业中，依据其技术报告，HACCP体系基于7个原理，同时也是其应用的主要步骤，分别为：（1）进行危害分析；（2）确定关键控制点（CCPs）；（3）建立关键限值；（4）建立关键控制点（CCPs）的监控系统；（5）建立纠正措施；（6）建立验证程序；（7）建立有关上述原理及其在应用中的所有程序和记录的文件系统。

在实施HACCP的过程中，最为关键的环节是确定关键控制点（CCP）、建立CCP的关键限值及建立CCP的监测系统。CCP的确定能够通过判断树（图1）逻辑推理法应用予以促进并进行培训。CCP的关键限值通常采用的指标随着应用范畴的不同而不同，如在药品生产环节指标通常为时间、温度、含量均匀度、pH值、重量差异等，而在转运和储存环节指标通常为时间、温度、水分、微生物限度等。CCP的监测系统应能够检测关键控制点是否失控，必要时应予以调整以免超过关键限值，减少其危害。

图1 关键控制点判断树

2 HACCP在中药浸膏转运和储存中的应用

2.1 中药浸膏质量影响因素分析

浸膏是中药制剂的重要中间产品，其传统的提取方法包括水煎煮法、浸渍法、渗漉法、溶剂提取法等。其中，最常用的方法为几味中药水煎煮后酒沉、再挥酒制成浓缩液体。在生产企业中影响中药浸膏质量的因素（表1）主要有以下几个方面：

在这些影响因素中，药企普遍把购入药材的质量、生产过程的控制和浸膏产品的质量检验作为关键环节，其内部的诸多制度和操作规程主要针对上述环节制定。国内诸多学术文章主要围绕针对原药材的质量研究、生产工艺的可重复性和可控性研究、质量分析方法研究等进行。

表1 中药浸膏质量影响因素分析

浸膏质量的稳定性如含量、pH值、微生物限度等主要参数除了以上关键环节外，其转运和储存过程也对其产生影响。同时，浸膏的转运和储存过程管理（图2）也是防止差错、混淆的关键环节。

图2 浸膏在生产企业内部转运和储存过程

2.2 用HACCP对中药浸膏转运和储存过程进行风险管理

将HACCP管理步骤划分为：（1）组建HACCP小组；（2）明确转运和储存所需硬件及软件；（3）依据HACCP原理开展风险管理；（4）通过稳定性考察进行确证。

2.2.1 组建HACCP小组

生产企业首先在内部组建风险管理小组，包括企业负责人、生产负责人、质量负责人、储运部门负责人等，如图3所示。在实施风险管理之前，以上责任人员应熟悉内部管理、法规相关要求以及HACCP相关原理及应用流程。

图3 质量风险管理小组结构图

2.2.2 明确转运和储存所需硬件及软件

（1）生产企业需具备保证中药浸膏转运和储存的设施设备如表2所示，这些设施设备应整洁、无污染，并可持续维持在可接受的温湿度范围内。操作规程。规程内容应包含目的、制定依据、风险管理人员构成、实施HACCP具体步骤、周期、实施HACCP清单表格等相关内容。

2.2.3 依据HACCP原理开展本企业内部的风险管理

表2 中药浸膏转运和储存的设施设备

（2）制定实施HACCP的SOP。企业应依据其自身的质量管理体系起草、审核并发布风险管理标准

依据HACCP原理开展本企业内部的风险管理，表3为中药浸膏转运和储存HACCP清单。

表3 中药浸膏转运和储存HACCP清单

（1）进行危害分析。HACCP工作小组列出转运和储存环节中预期可能产生的所有危害，这些环节包括了图2等所有环节，形成HACCP清单。

（2）确定关键控制点。风险控制的目的在于将风险降低到可以接受的水平，包括降低风险的严重性和可能性。HACCP工作小组对确定的每个显著危害明确主要的控制措施，对每个控制措施采用图1中的判断树确定是否为关键控制点，并纳入HACCP清单（举例如表3）。

（3）建立每个关键控制点的关键限值。HACCP小组对每个关键控制点建立一项或多项控制指标，确保将危害减少至可接受的水平，关键限值的确定应依据科学、法规指南或专家建议等，写入HACCP清单中。

（4）建立关键控制点（CCPs）的监控系统。HACCP小组对经营环节所确定的关键控制点建立分析HACCP体系是否正确运行。验证活动可包括HACCP体系和记录的复查、偏差和产品处理的复查、证实关键控制点（CCPs）处于受控状态。

（7）建立文件和记录保持系统。风险管理活动最终需要依靠文件和记录体现其执行的全过程。一般文件记录包括HACCP清单、工作小组名单、设施设备和文件系统描述、员工培训记录等。其由HACCP小组统一归档保存，期限可与其公司的SOP保持一致。

2.2.4 通过稳定性考察进行确证

生产企业通常对中药浸膏的稳定性进行考察以建立浸膏储存效期。同样，HACCP小组可通过稳定性考察来确证执行风险管理的有效性。考察项目和标准可依据企业内控标准执行，也可通过评估减少或增加部分项目，并适度延长考察期限。表4为浸膏稳定性考察项目表。相应的监测系统。其应能够检测关键控制点（CCP）是否失控。而且监测最好能够及时提供信息，以便做出调整，确保过程受控，防止偏离关键限值。

表4 浸膏稳定性考察项目表

（5）建立纠正措施，以便当监控表明某个特定关键控制点（CCP）失控时采用。HACCP小组必须制定HACCP体系中各个关键控制点（CCP）特定的纠正措施，以便出现偏离时对偏离进行处理。纠偏措施应包括：确定并纠正引起偏离的原因；确定偏离时所涉及产品的处理方法；记录纠偏过程便于追溯等。

（6）建立验证程序。HACCP小组可在执行风险管理后不定期地对其进行验证，验证包括随机抽样

3 结语

在中药浸膏转运和储存过程中开展风险管理对保证最终生产制剂质量有着积极的意义，本文借鉴了HACCP风险管理工具对浸膏流通过程开展风险管理，其主要内容包括进行危害分析、确立关键控制点和限值、建立监测系统并在出现异常问题时建立纠偏措施。需要注意的是，风险管理不是一次性行为，企业应不断提升对风险的认知并将新的风险纳入到HACCP管理中去。

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