曾学平

(解放军第一八七中心医院输血科,海口 571159)



儿童获得性再生障碍性贫血造血干细胞移植后淋巴组织增生性疾病的临床研究

曾学平

(解放军第一八七中心医院输血科,海口 571159)

摘要：目的探讨儿童获得性再生障碍性贫血(AAA)造血干细胞移植(allo-HSCT)后淋巴组织增生性疾病(PTLD)的临床特点。方法选择2010年6月至2013年6月解放军第第一八七中心医院诊治的142例儿童AAA患儿，所选患儿均常规应用氟达拉滨+环磷酰胺+兔-抗人T淋巴细胞球蛋白+全身放疗的组合治疗方法，经过allo-HSCT后，患儿应用甲氨蝶呤和环孢霉素来对植物抗宿主病进行预防。对于移植后外周血Epstein-Barr病毒(EBV)-DNA拷贝数不断升高的患儿，首先应用利妥昔单进行治疗。当确诊为PTLD时减少或者停止应用免疫抑制剂。结果AAA患儿进行allo-HSCT 后PTLD发生率为4.2%，患儿临床上表现为反复发热，同时可见淋巴结及扁导体肿大，经过积极的抗感染治疗无效果。其中有4例患儿经过移植后对外周血EBV-DNA拷贝数进行监测，在出现PTLD前均存在拷贝数持续升高的现象，同时进行第一次利妥昔单治疗后拷贝数仍然不断升高。6例 PTLD患儿中有4例治疗有效，到目前位置仍然无任何疾病；2例治疗效果不理想，在出现PTLD的第34、96日死亡。结论PTLD是AAA患儿进行allo-HSCT后很少见到的一种并发症，但一旦发病病死率较高；对患儿外周血EBV-DNA拷贝数进行动态监测，对诊治有一定的帮助；提前应用利妥昔单抗治疗有助于降低PTLD患儿的发生率及病死率。

关键词：儿童获得性再生障碍性贫血；造血干细胞移植；淋巴组织增生性疾病

后淋巴组织增生性疾病(post-transplant lymphopro-liferative disorders，PTLD)属于实体器官或者异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)后发生的一种危及生命的潜在的并发症，可表现为淋巴组织的良性增生，也可以为一种进展性恶性淋巴瘤，发病原因主要与移植后出现的进行性免疫功能降低有关，尤其是与T细胞功能缺陷相关[1]。allo-HSCT主要用于获得性再生障碍性贫血(acquired aplastic anemia，AAA)的治疗。但是,现今对AAA患儿allo-HSCT治疗后出现PTLD现象很少见[2]。为了促进allo-HSCT后PTLD的临床诊治，本研究对解放军第一八七中心医院PTLD的发病、临床表现及诊治情况进行了分析，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择 2010年6月至2013年6月解放军第一八七中心医院诊治的儿童AAA患儿142例，其中男80例、女62例，年龄2～17 岁，平均(7.8±2.4)岁。

1.2方法

1.2.1治疗方案常规应用150～200 mg/m2氟达拉滨+120 mg/kg环磷酰胺+10～30 mg/kg兔-抗人T淋巴细胞球蛋白(anti human T lymphocyte immunoglobulin，ATG)，对于病程较长或者输血次数超过20次的患儿加用2～5 Gy全身放疗，如为同胞全相合移植的患者可运用环磷酰胺+兔-ATG。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的预防主要运用环孢霉素+甲氨蝶呤进行预防。对于配型不佳的患儿可运用霉酚酸酯进行预防。对环孢霉素产生无法耐受的不良反应者及具有肝脏GVHD者换用他克莫司。如果患儿出现Ⅱ度以上的急性GVHD，就可以应用甲泼尼龙静脉滴注治疗。如果皮质激素治疗48～72 h无效，则加用雷帕霉素、巴利昔单抗进行治疗。

1.2.2Epstein-Barr病毒(epstein-barr virus，EBV)监测与处理患儿进行移植前均对其EBV的血清抗体进行检测。一些患儿进行造血重建后至少每周对外周血的EBV-DNA拷贝数检测1次。假如拷贝数超过0.5 copies/L，则考虑为病毒激活，则应用阿昔洛韦进行治疗，如果效果不佳，则应用膦甲酸钠或者更昔洛韦进行治疗。

1.2.3PTLD的诊断对可能为PTLD的患儿进行组织活检术，同时根据WHO《造血与淋巴组织肿瘤WHO分类》进行病理学诊断以及分型[3]。

1.2.4利妥昔单抗抢先治疗对外周血EBV-DNA拷贝数持续升高(超过1×102copies/L)同时抗病毒治疗超过2周仍然继续进展，或者拷贝数1周内上升超过2个数量级同时超过1×103copies/L的患儿，给予利妥昔单抗抢先治疗。

1.2.5治疗方案当确诊为PTLD后，停止服用或者减少免疫抑制剂的用量，如果4次利妥昔单抗治疗同时运用减少免疫抑制剂治疗的效果不理想，可增加CHOP方案进行局部化疗或者全身化疗，对于部分能够手术切除的患者进行手术切除治疗。

2结果

2.1PTLD的发生情况AAA患儿进行allo-HSCT后，有6例患儿确诊为PTLD，发生率为4.2%(6/142)。

2.2PTLD患儿的临床表现6例PTLD患儿临床上表现为反复发热，同时可见淋巴结及扁桃体肿大，经过积极的抗感染治疗无效果。其中有4例患儿经过移植后对外周血EBV-DNA 拷贝数进行监测，在出现PTLD前都存在拷贝数持续升高的现象，同时进行第一次利妥昔单治疗后拷贝数仍然不断升高。6例PTLD患儿，有4例治疗有效，到目前位置仍然无任何疾病；2例治疗效果不理想，在出现PTLD的第34、96日死亡，见表1。

表1　AAA患儿移植后出现PTLD的临床特点

AAA：获得性再生障碍性贫血；PTLD:后淋巴组织增生性疾病;CSA:环孢素A; 兔-ATG:兔-抗人T淋巴细胞免疫球蛋白；HLA：人类白细胞抗原；EBV：Epstein-Barr病毒; Flu200：氟达拉滨200 mg; CTX120：环磷酰胺120 mg; TBI3:全身照射,照射剂量为 3 Gy；ATG30：抗胸腺细胞免疫球蛋白30 mg;IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G；GVHD：移植物抗宿主病；CHOP：环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+沷尼松治疗方案

3讨论

allo-HSCT后很少出现PTLD并发症。文献报道，AAA allo-HSCT 后PTLD的发生率约为6.3%(5/89)[4]，本研究AAA allo-HSCT后PTLD的发生率为4.2%(6/142)，低于文献报道数据，这可能与PTLD发生率低以及样本量差异有关。

AAA allo-HSCT后PTLD的发生可能与强免疫抑制预处理所引起的长时间T细胞功能缺陷相关[5]。因AAA的发病主要与T细胞介导的免疫紊乱相关，同时具有很高的移植失败率，因此本研究主要应用氟达拉滨+环磷酰胺+兔-ATG+TBI为基础的强免疫抑制预处理方案。氟达拉滨为一种嘌呤类化合物，对淋巴细胞增殖起抑制作用，对淋巴细胞的凋亡起诱导作用，具有很强的淋巴毒作用及免疫抑制效应。环磷酰胺为一种烷化剂类免疫抑制剂，能对免疫母细胞及B、T细胞起抑制作用，同时抑制细胞免疫及体液免疫[6-7]。与前两种药物相比，ATG免疫抑制作用更强，对胸腺依赖区具有选择性的抑制作用，通过与T细胞表面受体结合，受体识别抗原的能力消失，同时在补体的作用下将T细胞溶解，引起移植后长时间缺失T细胞功能，使PTLD出现的风险增加。应用TBI更加强了免疫抑制作用[8]。

PTLD一旦出现，病死率可达到70%～90%[1]，因此应积极预防PTLD的出现，同时及早进行干预对预后非常关键。研究表明，EBV-DNA拷贝数能够在出现PTLD前2～16周既开始升高，经过有效治疗后可逐渐降低。移植后对患儿的EBV-DNA拷贝数进行动态监测，同时采取积极的预防干预，能够有效地降低PTLD的出现[9-10]。现今，主要应用聚合酶链反应方法对外周血单个核细胞的EBV-DNA拷贝数进行检测，得到的拷贝数越高，或者数量快速增长，则要考虑PTLD的出现，应及早采取预防措施。早期干预的主要方法有利妥昔单抗的应用以及免疫抑制剂减量。

综上所述，PTLD是AAA患儿进行allo-HSCT后非常少见的一种并发症，但一旦发病病死率较高；对患儿外周血EBV-DNA拷贝数进行动态监测，对诊治有一定的帮助；提前运用利妥昔单抗治疗有助于降低PTLD患儿的发生率及病死率。

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Clinical Research of Lymphoproliferative Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Children Acquired Aplastic AnemiaZENGXue-ping.(DepartmentofBloodTransfusion,No.187CentralHospitalofPLA,Haikou571159,China)

Abstract:ObjectiveTo study the clinical features of lymphoproliferative disease(PTLD) after hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) for children acquired aplastic anemia (AAA).MethodsA total of 142 AAA children in No.187 Hospital of PLA from Jun.2010 to Jun.2013 were included in the stud，were routinely given fludarabine + cyclophosphamide + rabbit - anti-human T lymphocyte globulin + total body irradiation combined treatment methods,after allo-HSCT， the children were given methotrexate and cyclosporine to prevent the autonomic nerve anti-host disease.For children with rising Epstein-Barr virus (EBV)-DNA copy numbers in peripheral blood after transplantation,rituximab should be applied first for treatment.In case of diagnosed PTLD,the application of immunosuppressants should be reduced or terminated.ResultsPTLD probability of AAA children after allo-HSCT was 4.2%,with recurrent fever,lymph nodes and tonsil enlargement as clinical manifestations,but had no effect without positive anti-infection treatment.There were 4 cases of EBV-DNA copy number increase in peripheral blood after transplantation before PTLD,which continued to increase after first rituximab therapy.Among 6 cases of PTLD,there were 4 cases of effective treatment,which still live without any disease till now; therapeutic effect of 2 cases was not ideal,which died on the 34th d and 96th d since the occurrence of PTLD respectively.ConclusionPTLD is a rare complication of AAA Children after allo-HSCT,but the fatality rate is high;dynamic monitoring of EBV-DNA in peripheral blood is helpful to the diagnosis and treatment;advance use of rituximab treatment helps to reduce the incidence and mortality of PTLD in children.

Key words:Children acquired aplastic anemia; Hematopoietic stem cell transplantation; Lymphoproliferative disease

收稿日期：2014-04-28修回日期：2014-12-06编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.055

中图分类号：R556.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2644-03