胡春霞，郑维红，刘肇绩，张岱威

(厦门大学附属中山医院神经内科，福建 厦门 361004)



耐药性癫痫的相关危险因素分析

胡春霞，郑维红，刘肇绩※，张岱威

(厦门大学附属中山医院神经内科，福建 厦门 361004)

摘要：目的探讨癫痫患者发生耐药性的相关危险因素。方法收集2005年12月至2012年1月在厦门大学附属中山医院神经内科门诊和住院治疗的耐药性癫痫和控制良好癫痫患者各46例，比较两者在病程、发作类型、病灶、颞叶起源、脑炎病史等指标间的差异，并用Logistic回归研究相关差异指标评估有无病灶的耐药性癫痫患者的价值。结果Logistic回归分析结果显示，有颞叶起源异常放电(P=0.011)、是否有颅内病灶(P=0.044)以及具有脑炎病史(P=0.040)是耐药性的危险因素，总病程(P=0.012)和有颞叶起源放电(P=0.015)是无病灶癫痫患者耐药性的危险因素。结论临床上针对有颅内病灶、颞叶起源异常放电和脑炎病史的癫痫患者，需考虑耐药性癫痫的可能，以早期干预，早期规范治疗，避免耐药性发生。

关键词：耐药性癫痫；临床特点；Logistic回归

癫痫是指一组由不同病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以发作性、短暂性、重复性及通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。近年来，随着新型抗癫痫药物的涌现，癫痫的药物治疗有了长足进步,但是仍有大约1/3的患者通过药物治疗不能减轻其发作的频率和强度。本研究主要探讨癫痫患者发生耐药性的危险因素，为临床诊治提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料收集2005年12月至2012年1月在厦门大学附属中山医院神经内科门诊及住院数据库登记的癫痫患者400例，回顾性分析病例资料，统计出耐药性癫痫患者及治疗良好癫痫患者，各46例。癫痫和耐药性癫痫的诊断标准参照既往国际研究的常用标准[1]。排除标准：不规律服药和生活不规律的患者、妊娠、哺乳期妇女。

1.2方法分析耐药性癫痫患者和控制良好癫痫患者的一般资料，包括性别、年龄、起病年龄、病程、发作类型、是否有病灶、是否有颞叶异常放电、是否有脑炎病史6个基本临床指标，比较两者在相关指标间的差异。

从上一个癫痫患者数据库中筛选在影像学检查中未发现病灶的癫痫患者，整理这些癫痫患者资料63例，分析上述相关指标在评估没有病灶的耐药性癫痫患者的价值。

2结果

2.1癫痫患者临床资料分析两组性别、年龄、发病年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)；耐药组病程长于控制良好组，病灶数多于控制良好组(P<0.05)，且两组患者发作分型、诊断分型、颞叶起源，脑炎病史比例比较差有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1　耐药性癫痫患者与控制良好癫痫患者临床资料比较

a为t值，余为χ2值

2.2无病灶癫痫患者临床资料分析通过回顾患者的影像学检查，包括头颅CT、头颅MRI，筛选出没有明显影像学改变的患者63例。其中耐药性癫痫患者27例，控制良好癫痫患者36例。耐药组患者病程较控制良好组长，有颞叶起源异常放电比例较控制良好组多，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者性别、年龄、起病年龄、发作分型、脑炎病史比例差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　无病灶癫痫患者临床资料分析

a为t值，余为χ2值

2.3Logistic回归分析以是否耐药为因变量，存在病灶、部分性发作、异常放电是否起源于颞叶、有脑炎病史以及病程为自变量进行Logistic回归的判别分析，结果说明可对患者的耐药性进行初步推断，正确率为75.0%。预测结果为耐药和不耐药时，正确率分别为76.1%(35/46)和73.9%(34/46)。Logistic回归分析结果显示，有颞叶起源异常放电、是否有颅内病灶以及具有脑炎病史是耐药性的危险因素，见表3。

表3　耐药性癫痫患者相关因素回归分析

2.4无病灶耐药性癫痫患者相关因素回归分析以癫痫患者耐药性为因变量，以病程、是否是颞叶起源放电、是否有脑炎病史及临床发作类型等指标为自变量，对未发现病灶的癫痫患者的耐药性进行Logistic回归判别分析总预测正确率上升到79.4%。其中对于耐药性癫痫患者预测的正确率为88.9%(24/27),对于控制良好癫痫患者预测正确率为66.7%(24/36)。Logistic回归分析结果显示，总病程和有颞叶起源放电是无病灶癫痫患者耐药性的危险因素，脑炎病史是一个可疑的危险因素，见表4。

表4　无病灶耐药性癫痫患者相关因素回归分析

3讨论

国内外已经有一些学者对耐药性癫痫的临床特点进行了描述。Tripathi等[2]认为，初次发病年龄<14岁、部分性发作、有神经病学损害体征、出生前后有疾病史、有脑炎病史、有热性惊厥病史、高发作频率(大于1个月1次)、对第一种药物无反应、有不正常的影像学改变等因素与耐药性产生有关。其中有颅内脑结构改变是最重要的影响因素。这是目前对于耐药性癫痫临床症状最系统的研究报道。中国学者也报道，国内耐药性癫痫患者中症状性癫痫比例、5岁之前发病率、早期频繁发作概率、出现多种癫痫发作形式和并发智能障碍概率明显增高，同时影像学异常改变和脑电图重度改变的概率增高[3]。这个报道中仅为描述性报道，并没有在用临床特点推断耐药性方面做出探索。本研究统计分析了耐药性癫痫患者和控制良好癫痫患者在临床特征上的差异，分析结果表明，耐药性癫痫患者在病程、是否有病灶、发作类型、诊断分型、是否起源于颞叶以及是否有脑炎病史与控制良好的癫痫患者的差异有统计学意义。

本研究Logistic回归分析结果显示，有明确颅内病灶、颞叶起源放电和脑炎病史是耐药性癫痫的危险因素。但该预测的正确率只有75.0%，不能对临床工作给出有效的提示。为了更好地预测癫痫患者的耐药性，需要增加限定条件。这3项危险因素中，脑炎病史虽然与耐药性癫痫关系十分密切，但不是十分确定，患者及家属有时不能准确提供患者幼年时期是否过有脑炎病史。颞叶起源放电是脑电图提示结果，现在认为大部分颞叶起源癫痫，尤其是颞叶内侧癫痫，药物治疗无效[4]。但是脑电图检测技术受脑电图技师水平和临床医师分析脑电图能力影响，可能会有假阴性和假阳性结果。相对而言，颅内病灶这个危险因素是通过影像学检查发现，受主观因素影响更小，更为客观。虽然在本研究中，这个颅内病灶与耐药性癫痫的相关性低于上面两个因素，但是在国外的研究中则认为这是耐药性癫痫产生的一个主要病因[2]。因此，本研究将有影像学检查是否发现颅内病灶为限定条件，对无病灶的癫痫患者进行进一步分析。

本研究分析了无病灶患者的临床资料，Logistic回归分析结果显示，总病程较长和有颞叶起源异常放电是耐药性产生的危险因素，脑炎病史是一个可疑的危险因素，说明脑炎病史与颅内病灶有比较密切的关联，因此在限制颅内病灶这个危险因素后，脑炎病史的重要性会有比较明显的下降。颞叶起源的异常放电仍旧作为一个危险因素存在，也说明其与颅内病灶关系不是十分密切，是一个相对独立的危险因素。而较长的总病程这个因素，在无病灶的癫痫患者中的重要性被凸现了出来。虽然有意义的临床指标减少了，但是预测癫痫患者耐药性的准确率上升到了79.4%。尤其是在认为患者可能产生耐药性时，正确率为88.9%。这对临床工作中制订治疗方案有指导作用，具有重要的临床意义。

另外国外研究有报道，癫痫患者发作频率高、严重智力障碍以及发作间期精神症状严重均提示患者对药物的抵抗可能较高[5-6]。但这两项的临床资料收集并不全面，不能进行统计分析。

总之，临床上遇到有颅内病灶、颞叶起源和脑炎病史的癫痫患者，需考虑耐药性癫痫的可能，严密观察病情变化，早期规范治疗，避免耐药性发生。

参考文献

[1]王学峰.难治性癫痫:概念、组成、发病机制研究[J].当代医学,2001,7(12)：43-47.

[2]Tripathi M,Padhy UP,Vibha D,etal.Predictors of refractory epilepsy in North India:a case-control study[J].Seizure,2011,20(10):779-783.

[3]樊春秋，贾建平，黄小钦，等.难治性癫痫60例临床分析[J].中风与神经疾病杂志,2007，24(5):555-557.

[4]Tishler DM,Weinberg KI,Hinton DR,etal.MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy[J].Epilepsia,1995,36(1):1-6.

[5]Tellez-Zenteno JF,Patten SB,Jette N,etal.Psychiatric comorbidity in epilepsy:a population-based analysis[J].Epilepsia,2007,48(12):2336-2344.

[6]Chapin JS,Busch RM,Janigro D,etal.APOE epsilon4 is associated with postictal confusion in patients with medically refractory temporal lobe epilepsy[J].Epilepsy Res,2008,81(2/3):220-224.

Clinical Characters of Drug Resistant EpilepsyHUChun-xia,ZHENGWei-hong,LIUZhao-ji,ZHANGDai-wei.(DepartmentofNeurology,ZhongshanHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361004,China)

Abstract：ObjectiveTo identify the related risk predictors of refractory epilepsy.MethodsThis study enrolled 46 epilepsy patients with drug resistance and 46 matched controls with well controlled epilepsy who had been treated in Zhongshan Hospital of Xiamen University from Dec.2005 to Jan.2012.Clinical features including illness course,type of attack,lesion,temporal lobe,and encephalitis case between patients with drug-resistant epilepsy and patients with well-controlled epilepsy were compared,and the indexes were evaluated for assessment of lesion existence of the epilepsy patients by Logistic regression analysis.ResultsLogistic regression analysis showed that:the abnormal discharge of temporal lobe origin(P=0.011),existence of intracranial lesions(P=0.044) and history of encephalitis(P=0.040) were risk factors for drug-resistance,total course of disease(P=0.012) and temporal lobe origin discharge (P=0.015) were risk factors for drug resistance of non-focal seizures patients.ConclusionThe possibility of progress to drug resistant epilepsy should be considered for patients who have intracranial lesions,temporal lobe origin of abnormal discharge and encephalitis history.Early intervention and standardized treatment may avoid the occurrence of drug resistance.

Key words:Drug resistant epilepsy; Clinical features; Logistic regression

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-11-27编辑：伊姗

基金项目：2011年福建省卫生厅青年课题(2011-2-67)；2012厦门市科技指导性项目(2011S0351)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.054

中图分类号：R742.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2642-03