阿丽塔，穆 鑫，唐小利，杜冠华，武志昂

（1．沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳 110016；2．中国医学科学院医学信息研究所信息服务部，北京 100005；3．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050；4．中国药理学会，北京 100050）

1984～2014年治疗性生物药物发展历程及展望

阿丽塔1，2，穆 鑫3，4，唐小利2，杜冠华3，4，武志昂1

（1．沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳 110016；2．中国医学科学院医学信息研究所信息服务部，北京 100005；3．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050；4．中国药理学会，北京 100050）

中国图书分类号：R-05；R915

摘要：为了全面系统了解1984－2014年全球生物药物的发展历程，掌握30年来生物药物的发展脉络、上市药物特点、研发管线布局等信息，该文以Drugs＠FDA、中国食品药品监督管理总局数据库、PubMed、Embase．com、ClinicalTrail．Gov等数据库为数据来源，系统采集国内外上市和在研的生物药物信息。对已经上市和在研的生物药物从创新程度、药物适应症分布、药物化学特性、药物研发阶段等方面进行了深入分析。结果表明全球生物药物在1996年以后开始快速发展，2001～2005年是生物药物成果最为显著的阶段。肿瘤、免疫系统疾病、内分泌和代谢疾病、血液系统疾病、骨骼肌系统疾病是生物药物研究的重点领域，上市药物较多。目前抗体已经发展成为治疗性生物药物的主宰药物，在肿瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病诊断等不同领域广泛应用。

关键词：美国FDA；生物药物；生物技术药物；首创性新药；研发；新药

网络出版时间：2015－9－14 14：53 网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．014．html

近些年来，随着生命科学和生物技术的发展，医药生物技术获得了较大的突破和发展，涌现出了大量的生物药物。生物药物是以现代生命科学为基础，结合基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程、发酵工程等手段，从生物体（包括陆地和海洋的动物、植物和微生物）或其组织、细胞、体液中提取得到的用于疾病预防、治疗和诊断的药物总称。生物医药产业作为21世纪最具希望和发展潜力的新兴高技术产业，不仅对国民经济的发展产生巨大的拉动作用，并且在人类预防及战胜一系列重大疾病、保障身体健康的进程中发挥着越来越重要的作用。因此世界上许多国家均把生物医药产业作为医药产业发展的战略重点。

全面系统了解生物药物的发展历程，掌握生物药物的发展脉络、上市药物的特点、研发管线的布局等信息，本文以美国食品药品监督管理局数据库Drugs＠FDA、中国食品药品监督管理总局数据库、美国国立医学图书馆PubMed数据库、荷兰医学文摘Embase．com数据库、ClinicalTrail．Gov等数据库为数据源，系统梳理了1984～2014年治疗性生物药物的研发状况和上市情况，对上市和在研药物进行了深入的分析，以期对我国生物医药产业发展有所帮助。

1　1984～2014年上市的治疗性生物药物

本文以Drugs＠FDA为数据来源系统梳理1984～2014年美国FDA审批上市的治疗性生物药物。美国FDA审批的治疗性生物药物归美国FDA药物评价和研究中心（Cen-ter for Drug Evaluation and Research，CDER）审批和管理，而治疗性疫苗、基因治疗药物和血液制品（Vaccines，Blood＆Biologics）归属美国FDA生物制品评价和研究中心监管（Center for Biologics Evaluation and Research，CDER），因此下文中所分析上市的治疗性生物药物不涵盖治疗性疫苗、基因治疗药物和血液制品。

1．1治疗性生物药物创新性分布 为了了解治疗性生物药物的创新程度，本文按照药物创新程度的不同将药物分为三类：首创性新药（First-in-class）、优于已有类似药物（Ad-vance-in-class）和模仿跟进药物（Addition-to-class）［1］。首创性新药是指全新的、首次发现的生物大分子，通过一种全新的药理作用机制来治疗疾病［2］。由于首创性新药未必被充分优化，因而有较大的优化空间；优于已有类似药物是指通过各种技术和方法来改善首创性新药的成功经验和不足之处，使药物的临床效果获得改善从而更加有效；模仿跟进药物是指与现有药物作用机制相同，但是临床效果和安全性并没有改进的药物。模仿跟进药物为患者和医生用药提供了更多的选择［3］。1984～2014年美国FDA共审批125个治疗性生物药物，其中首创性新药67个，占全部药物的53.60%；优于已有类似药物26个，占全部药物的20.80%；模仿跟进药物32个，占全部药物的25.60%。在药物审批的时间分布上来看，1995年之前审批的治疗性生物药物总体上来说数量较少，1986～1995年10年间共批准了19个。1996年之后随着生物技术的不断发展和完善，治疗性生物药物的审批数量不断增长，并且首创性新药的数量也较多（见Fig 1）。1．2 治疗性生物药物疾病领域分布 为了研究治疗性生物

药物治疗领域的分布，依据世界卫生组织药物统计方法合作中心（World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）制定的药物解剖治疗化学（Anatomical Therapeutic Chemical）分类系统，按照药物的适应症对1984 ～2014年美国FDA审批的治疗性生物药物的治疗领域进行分类［4］。依据世界卫生组织药物统计方法合作中心制定的药物解剖治疗化学分类系统，从药物适应症的角度出发，对1984～2014年美国FDA审批的治疗性生物药物进行了分类。在FDA审批125个的治疗性生物药物中，肿瘤、免疫系统疾病、内分泌和代谢疾病、血液系统疾病、骨骼肌系统疾病是治疗性生物药物上市较多的疾病领域。心血管系统疾病、呼吸系统疾病、生殖泌尿系统疾病治疗性生物药物较少，见Tab 1。

Fig 1 Level of innovation in therapeutic biologics from 1984 to 2014

1．3治疗性生物药物种类分布 从药物的化学本质和特性进行分类，治疗性生物药物主要包括抗体、酶、干扰素、融合蛋白、集落／造血刺激因子、激素类等种类。1984～2014年美国FDA审批的125个治疗性生物药物中，抗体药物为48个（38.40%），酶类药物19个（15.20%），干扰素12个（9.60%），融合蛋白类药物8个（6.40%），集落／造血刺激因子类药物8个（6.40%），激素类药物8个（6.40%），生长因子类药物5个（4.00%）、肽类药物5个（4.00%）、溶栓类药物5个（4.00%）、毒素类药物5个（4.00%）、白细胞介素类药物2个（1.60%）。传统的生物药物如重组溶栓类药物、抗凝药物、白介素或促红细胞生成素等在20世纪八九十年代审批上市的新药数量较多，进入21世纪后新药数量逐渐减少，这也从侧面反映出现有产品市场已经基本饱和。抗体药物逐渐成为生物药物的主宰。20世纪80年代末，抗体药物仅占生物药物的10%；进入90年代后随着抗体技术的迅速发展抗体药物在肿瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病诊断等不同领域广泛应用。1984～2014年美国FDA审批的抗体类药物占全部生物药物的38.40%，2014抗体药物已经占到2014年审批生物药物的55%。

1．4不同疾病领域首创性生物药物分布 1984～2014年美国FDA共审批67个首创性生物药物，占全部药物（125个）的53.60%。为了了解首创性生物药物的特点，笔者按照药物解剖治疗化学分类，对不同类别的药物进行了深入的分析。

1．4．1抗肿瘤药首创性生物药物 恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升［5］。生物药物研究最热门的领域是抗肿瘤药物的研发。1984～2014年美国FDA共审批26个抗肿瘤生物药物，占全部生物药物的21%，是上市生物药物最多的疾病领域。抗肿瘤生物药物的创新性非常强，在26个抗肿瘤生物药物中15个（57.69%）为首创性新药，其中，淋巴瘤（5个）、白血病（3个）、乳腺癌（2个）、黑色素瘤（2个）、恶性结直肠癌（2个）、肾细胞癌（1个）是首创性抗肿瘤生物药物治疗的重点领域。73%（11个）的首创性抗肿瘤生物药物为单克隆抗体类药物，单抗作为治疗剂、诊断剂或检测剂在淋巴瘤、乳腺癌、白血病、结直肠癌和黑色素瘤的治疗中获得了较大的进展。在单抗抗肿瘤生物药物大力发展的同时，可以同时特异性结合两个不同的抗原的双特异性抗体药物研发也获得了很大的进展和突破，2014年FDA首次批准治疗急性淋巴细胞白血病的双特异性抗体药物Blinatumomab上市，标志着抗肿瘤生物药物进入了新的时代。

Tab 1 Therapeutic class of therapeutic biologics from 1984 to 2014

Tab 2 First-in-class antineoplastic therapeutic biologics approved by FDA in 1984～2014

Tab 3 First-in-class immunomodulating biologics approved by FDA in 1984～2014

1984～2014年美国FDA共审批4个单克隆抗体类癌症诊断试剂，分别为1992年诺华研发上市的卵巢癌诊断试剂OncoScint（Satumomab Pendetide）、1996年CYTOGEN公司研发的前列腺癌诊断试剂ProstaScint（Capromab Pendetide）、1996年Immunomedics公司研发的乳腺癌诊断试剂CEA-Scan （Arcitumomab）和1996年勃林格殷格翰公司研发的非小细胞肺癌诊断试剂Verluma（Nofetumomab）上市。其中卵巢癌诊断试剂OncoScint（Satumomab Pendetide）为首创性新药。

1．4．2免疫疾病首创性生物药物 1984～2014年美国FDA审批13个免疫系统疾病生物药物，10个（76．92%）为首创性生物药物，其中肾移植后抗排斥（3个）、银屑病（3个）、过敏（1个）、痛风（1个）、系统性红斑狼疮（1个）、巨淋巴结增生（1个）是首创性免疫生物药物治疗的主要疾病（见Tab 3）。

1．4．3胃肠道和新陈代谢及激素类首创性生物药物 1984 ～2014年美国FDA审批23个胃肠道和新陈代谢疾病生物药物，10个药物（43.48%）为首创性生物药物。其中，胃肠道疾病如克罗恩病、短肠综合症各1个，糖尿病1个。遗传性代谢病如黏多糖贮积症（4个）、法布里病（1个）、庞培氏病（1个）、全身脂肪代谢障碍（1个）是首创性新陈代谢疾病生物药物研究的重点领域（详见Tab 4）。1984～2014年美国FDA审批3个激素类生物药物，2个（63.63%）为首创性生物药物，分别为Somavert（Pegvisomant）和Increlex（Mecaser-min）［6］。

1984～2014年美国FDA审批4个胃肠道疾病生物药物，2个（50%）为首创性生物药物，即Remicade（英夫利昔单抗）和Gattex（Teduglutide）［7］。1986～2014年美国FDA审批8个糖尿病生物药物，仅Regranex（Becaplermin）（12．5%）为

首创性生物药物。

遗传性代谢病是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组疾病。这些酶都是分子量大、结构非常复杂的蛋白质，在基因工程时代到来之前，有的只能通过从人体血液或组织中提取才能获得，不仅来源有限，而且易传播传染性疾病。随着生物技术的进步遗传性代谢病治疗药物不断上市，1984～2014年美国FDA审批11个遗传性代谢病生物药物，7个（63.63%）为首创性生物药物，其中黏多糖贮积症药物最多（4个）［8］。

1．4．4血液系统疾病首创性生物药物 1984～2014年美国FDA审批18个血液系统疾病生物药物，10个（55.56%）为首创性生物药物，其中血栓（3个）、中性粒细胞减少（2个）、贫血（1个）、血小板减少（1个）、败血症（1个）、血小板减少性紫癜（1个）、遗传性血管性水肿（1个）是首创性血液系统疾病生物药物治疗的重点领域（详见表5）。血液系统疾病相关的10个首创性生物药物，上市时间集中在1987～2000年这段时间，2000年以后新上市的药物很少。特别是溶栓、贫血、中性粒细胞减少等疾病，2000年之后再无新的首创性生物药物上市。这也从一定程度上反映出该类药物的市场已经处于比较稳定的状态，基本能够满足患者的需求［9］。

1．4．5骨骼肌疾病首创性生物药物 1984～2014年美国FDA审批12个骨骼肌疾病生物药物，6个（50．00%）为首创性生物药物，其中风湿性关节炎（3个），颈肌张力障碍（1个）、掌腱膜挛缩症（1个）、绝经期后的妇女骨质疏松（1个）是首创性骨骼肌疾病生物药物治疗的重点领域（见Tab 6）。

1．4．6抗感染首创性生物药物 1984～2014年美国FDA审批9个感染性疾病生物药物，5个（55.55%）为首创性生物药物。最早审批的抗感染首创性新药为干扰素，即roferon A和actimmune。随后抗体类抗感染首创性新药不断上市，如synagis（帕利珠单抗，palivizumab）、raxibacumab［10］。另外一个首创性新药为皮肤黏膜上皮细胞生长因子类药物kepiv-ance（palifermin）（见Tab 7）。

Tab 4 First-in-class biologics for alimentary tract and metabolism diseases from 1984 to 2014

Tab 5 First-in-class biologics for blood diseases approved by FDA from 1984 to 2014

1．4．7 泌尿和神经系统疾病首创性生物药物 1984～2014

年美国FDA审批2个泌尿系统疾病生物药全部是首创性生物药物。即elitek（拉布立酶，rasburicase）和soliris（eculizum-ab）。1984～2014年美国FDA审批5个神经系统疾病生物药物，2个治疗多发性硬化症的（40．00%）药物为首创性生物药物。即betaseron和tysabri（natalizumab）［11］（见Tab 8）。

1．4．8其他疾病首创性生物药物 1984～2014年美国FDA审批3个感觉器官疾病生物药物，其中1个药物为首创性生物药物，即jetrea（ocriplasmin）；审批1个呼吸系统疾病生物药物，即pulmozyme（链道酶α），该药为首创性生物药物；审批1个心血管系统疾病生物药物，即natrecor（利钠肽），该药为首创性生物药物；另外一个首创性生物药物是voraxaze （glucarpidase）［12］（见Tab 9）。

2　治疗性生物药物研发管线分析

近10年来治疗性生物药物的研发变得更加的昂贵和复杂，进入Ⅰ期临床试验的候选药物只有不到12%的药物能通过美国FDA的批准上市。生物药物的研发面临着极大的风险和挑战。美国制药商协会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA）2015年统计数据显示，目前全球在研的治疗性生物药物超过7 000个，涵盖了临床前研究、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床和新药申请各个阶段。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床和新药申请4个阶段的生物技术药物为907个，主要以抗体和疫苗为主。大部分在研的生物药物处于Ⅰ期临床和Ⅱ期临床试验阶段，进入Ⅲ期临床和新药申请阶段的候选药物比例较低（见Fig 2）。

Tab 6 First-in-class biologics for Musculo-skeletal diseases approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 7 First in class anti-infective biologics approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 8 First-in-class biologics for urinary and nervous system disease approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 9 Other first-in-class biologics approved by FDA from 1984 to 2014

Fig 2 Biologics in development by product category and development phase

生物药物研发管线中，在研药物最多的疾病领域为肿瘤、感染性疾病、免疫系统疾病和心血管疾病（见Fig 3）。不同的疾病领域中，研发的生物药物种类也不尽相同，如在研的肿瘤生物药物中，单克隆抗体药物最多为170个，其次为治疗性疫苗和预防性疫苗共计89个；在研的感染病疾病生物药物中，疫苗药物数量最多达134个，其次为单克隆抗体药物22个。生物药物丰富的研发管线在未来将会给患者提供更多新的治疗方法和手段，从而提高患者的生命周期和生活质量。

Fig 3 Biologics in development by therapeutic category

3　我国生物药物发展现状

随着全球生物医药产业的蓬勃发展，我国的生物医药产业也进入了快速发展的时期。目前我国生物药物产品主要包括干扰素系列、促红细胞生成素、集落刺激因子系列、肿瘤坏死因子、胰岛素和生长激素等。尽管我国的生物药物取得了一定的进步，但是由于我国生物医药发展时间较短，总体来说创新性不强，竞争力略显不足［13］。以我国单克隆抗体药物的发展为例，通过检索国家食品药品监督管理总局网站，截止2015年06月26日我国共批准上市8个主要国产抗体，即1999年批准武汉生物制品研究所有限责任公司的注射用抗人T细胞CD3鼠单抗上市；2003年批准大连亚维药业有限公司的抗人白介素-8鼠单抗乳膏恩博克上市；2005年批准上海中信国健药业股份有限公司的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白益赛普上市；2006年批准成都华神生物技术有限责任公司的碘［131I］美妥昔单抗注射液利卡汀上市；2008年批准百泰生物药业有限公司的尼妥珠单抗注射液泰欣生上市；2011年批准上海赛金生物医药有限公司的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白强克上市；2011年批准上海中信国健药业股份有限公司的重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液健尼哌上市；2015年批准浙江海正药业股份有限公司注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白安佰诺上市。我国上市的8个主要国产抗体均为优于已有类似药物和模仿跟进药物，创新性不强，因而也从侧面反映出我国生物药物的发展还需要很长的路要走。

4　对我国医药产业发展的建议

纵观1984～2014年FDA审批治疗性生物药物，可以发现1996年以后进入了治疗性生物药物的快速发展时期。特别是2001～2005年上市的治疗性生物药物数量高达31个，首创药物（19个）的数量也较多，这就反映出2001～2005年是治疗性生物药物成果非常明显的阶段。治疗性生物药物在临床上使用有所侧重，肿瘤、免疫系统疾病、内分泌和代谢疾病、血液系统疾病、骨骼肌系统疾病是治疗性生物药物上市较多的疾病领域，是治疗性生物药物研究的重点领域。而心血管系统疾病、呼吸系统疾病、生殖泌尿系统疾病上市的治疗性生物药物较少。这也与不同疾病的发病机制密切相关。在未来，肿瘤、免疫疾病、遗传性代谢疾病依然是治疗性生物药物研究的重点领域。因此我国的生物药物的研发，也应重点针对肿瘤、免疫系统疾病、内分泌和代谢疾病、遗传性代谢疾病等严重威胁人民群众健康的疾病。

生物制药的发展初期都是表达一些分子质量较小、结构简单的蛋白质，如凝血因子、干扰素或集落刺激因子、促红细胞生成素等在20世纪八九十年代审批上市的新药数量较多，进入21世纪后新药数量逐渐减少，新型的生物技术药物如抗体等成为生物药物研究的重点。随着生物技术的不断发展，生物制药的发展趋势从细胞因子等激动剂为主的产品，转变为以拮抗作用为主的新生物技术药物，越来越多的分子质量大、结构复杂的功能性蛋白得到开发，如抗体、酶、融合蛋白等。由于抗体分子与靶标抗原具有高度特异的亲和力，抗体类药物在治疗过程中表现出专一性强、疗效好、毒副作用小等特点，抗体已经发展成为治疗性生物药物的主宰药物。20世纪80年代末，抗体药物仅占生物药物的10%；进入90年代后随着抗体技术的迅速发展抗体药物在肿瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病诊断等不同领域广泛应用，2014抗体药物已经占到2014年审批生物药物的55%。在单抗抗肿瘤生物药物大力发展的同时，可以同时特异性结合两个不同的抗原的双特异性抗体药物研发也获得了很大的进展和突破，2014年FDA首次批准治疗急性淋巴

细胞白血病的双特异性抗体药物blinatumomab上市，标志着抗肿瘤生物药物进入了新的时代。由于我国生物药物的发展面临着自身的问题，因此在发展生物药物时应结合自身的特点和能力，有重点、有步骤的逐步发展，从生产扰素系列、促红细胞生成素、集落刺激因子系列、肿瘤坏死因子、胰岛素和生长激素等逐步过渡到研发和生产结构复杂的功能性蛋白如抗体、酶、融合蛋白等。

随着生物技术的不断发展和疾病发病机制的进一步明确，我们相信在未来会有更多疗效更好的治疗性生物药物上市，从而为不同疾病的患者提供更多的用药选择。

（本文在中国医学科学院医学信息所／图书馆信息服务部完成。）

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Development of therapeutic biologics from 1984 to 2014

Alita1，2，MU Xin3，4，TANG Xiao-li2，DU Guan-hua3，4，WU Zhi-ang1
（1．School of Business Administration Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2．Dept of information service，Institute of Medical Informatics，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100005，China；3．Institute of Material Medica，Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China；4．Chinese Pharmacological Society，Beijing 100050，China）

Abstract：This article is to analyse the development of therapeu-tic biologics from 1984 to 2014．Data were obtained from the Drugs＠FDA，PubMed，Embase．com and ClinicalTrail．Gov．Descriptive analyses were used to classify therapeutic biologics by level of innovation，therapeutic category and the chemical na-ture of the drugs．The results showed that from 1996 the thera-peutic biologics entered the fast development period，especially from 2001 to 2005．The 125 therapeutic biologics focus on the treatment of tumor，immune system disease，endocrine and met- abolic diseases，blood system diseases，skeletal muscle system diseases．Antibody has become the dominant of therapeutic bio-logics．Antibody is widely used in the treatment of cancer，di-gestive diseases，immune diseases，respiratory diseases，urinary diseases，skeletal muscle diseases，etc．

Key words：US Food and Drug Administration；therapeutic bio-logics；biopharmaceuticals；First-in-class；research＆develop-ment；novel drugs

作者简介：阿丽塔（1985－），女，博士生，馆员，研究方向：医药信息学，Tel：010-52328953，E-mail：alita＿117＠163．com；武志昂（1966－），男，博士，教授，博士生导师；研究方向：药品技术审评、药品风险管理等，通讯作者，Tel：024-23986542，E-mail：wuerla501＠126．com

基金项目：NSTL面向重大新药创制专项专业化信息服务（No 2013 XM51）

收稿日期：2015－05－21，修回日期：2015－07－08

文献标志码：A

文章编号：1001－1978（2015）10－1356－07

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．007