何光凤综述，李晓明审校

（泸州医学院附属医院血液内科，四川泸州646000）

弥散性血管内凝血发病机制及诊治进展

何光凤综述，李晓明审校

（泸州医学院附属医院血液内科，四川泸州646000）

弥漫性血管内凝血/病因学；弥漫性血管内凝血/病理生理学；血液凝固；静脉血栓形成；白血病，早幼粒细胞，急性；感染

弥散性血管内凝血（DIC）是一种常见的获得性凝血功能紊乱综合征，多继发于肿瘤、感染、严重损伤和病理产科等多种疾病；以全身性凝血功能亢进、继发性纤溶亢进为特征；常因多器官功能障碍综合征（MODS）和重要脏器出血而死亡。本文就DIC的发病机制及诊疗进展作一简要综述。

1 DIC概述

2001年国际血栓形成与止血委员会（ISTH）制定的DIC定义为：“DIC是指不同病因导致的局部损害而出现的以弥散性血管内凝血为特征的一种继发性临床综合征，它既可由微血管体系受损引起，也可导致微血管体系损伤，严重损伤可导致MODS”[1]。这一定义强调了微血管损伤与DIC互为因果，明确了DIC是一种继发性血管内凝血功能紊乱引起的临床综合征，指明了DIC导致的MODS常是由微血管体系损伤引起。在此基础上，2001年我国专家提出“DIC是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血功能活化，全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以微循环衰竭及出血为特征的临床综合征”[2]，同时指出了DIC的发病机制始终是机体凝血功能被强烈激活、凝血因子大量消耗和继发性纤溶功能亢进这一病理生理过程。威廉姆斯血液学认为：“DIC是由于生理性抗凝及内源性纤溶系统功能不足以对抗或平衡促凝物的产生及暴露引起的广泛的血管内凝血过程”[3]1951。

2 诱发DIC的基础疾病

正常情况下，血液在心血管系统内单向循环流动，主要起运输物质的作用。只有在基础疾病作用下，促凝物与血管内凝血因子接触，才能激活机体凝血功能，当大量促凝物出现在血管内，才可能强烈激活凝血功能，诱发DIC。因此，DIC的发生必然存在基础疾病，这些基础疾病包括严重感染、恶性肿瘤、病理产科、创伤和器官损伤等[4]。最近发现一些药物如依非巴肽也可导致DIC[5-6]。根据Minna等[3]1954回顾性研究，感染及恶性疾病是产生DIC的主要疾病，二者约占DIC病因的2/3。

3 DIC的病理生理

从凝血途径来看，任何一个导致短时间内大量凝血酶生成的因素都可能触发DIC。但大量动物实验证明，多数DIC通过组织因子（TF）启动外源性凝血途径发生，给予抗Ⅻ因子的单克隆抗体不能抑制注射埃希杆菌属大肠埃希菌诱发的菌血症引起的DIC，而给予抗组织因子抗体或组织因子途径抑制物（TFPI）则能阻止菌血症引起的DIC的发生和降低DIC的病死率[7]，间接证实了该观点。TF即凝血因子Ⅲ或CD142是唯一不存在于血浆内的凝血因子，而存在于许多细胞的细胞膜上，其结构与干扰素C同源，体内脑、肺、心、肾和胎盘等器官含有大量TF[8]。正常情况下，与血液接触的血管内皮细胞和白细胞等不表达TF，在感染等病理情况下，血管内皮细胞和白细胞表达TF，TF除启动外源性凝血外还参与炎症和止血、促进血管生成、促进创伤愈合等功能[8]。典型的DIC由组织因子等促凝物导致凝血途径瀑布式激活，使得大量微血管血栓形成，组织器官血流灌注减低，血小板和凝血因子大量消耗，继发纤维蛋白溶解亢进引起出血[9]。除组织因子等促凝物外，不同基础疾病还产生炎症因子等其他疾病相关产物影响凝血系统、抗凝系统、纤溶系统和纤溶抑制系统功能，其中受影响的凝血系统物质有：凝血因子、红细胞、白细胞、血小板、纤维蛋白原、纤维蛋白；受影响的抗凝系统物质有：血管内皮细胞、单核-巨噬细胞、生理性抗凝物质[含抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C系统、组织因子途径抑制物、肝素]、纤维蛋白降解产物；受影响的纤溶系统物质有：纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物（u-PA，t-PA）；受影响的纤溶抑制系统物质有：纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α2-抗纤溶酶[10]。不同基础疾病对这四大系统产生不同影响，产生不同病理生理过程及临床表现，如脓毒血症引起的DIC，主要表现为血液高凝、微循环障碍，常导致器官功能衰竭[11]；而急性早幼粒细胞白血病（APL）引起的DIC，常常存在机体抗凝活性减低、纤溶亢进，主要表现为严重出血，患者往往因颅内出血而死亡[12]。现就感染及APL引起的DIC的病理生理特点及临床表现分别论述。

3.1 感染引起DIC的病理生理严重感染/败血症通过微生物或内毒素激活外源性凝血途径诱发DIC，是引发DIC最常见的基础疾病[11]。败血症发生时，内毒素直接刺激单核细胞和内皮细胞表达TF，还刺激机体产生大量炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）等，上述炎症因子可以诱导单核细胞和血管内皮细胞表达TF[13]，启动外源性凝血途径；炎症因子还抑制生理性抗凝物质如AT-Ⅲ、蛋白S、蛋白C和TF途径抑制物的活化，抑制机体抗凝功能；炎症因子还激活PAI-1[14]，抑制纤溶反应。内毒素等诱发DIC后，全身中小血管中的凝血系统被广泛激活，由于抗凝功能受抑制，大量微血栓在组织器官微血管内沉积，同时纤溶功能受抑，不能及时溶解微血栓，导致组织器官缺血坏死；炎症因子对组织器官的损害，常常表现为多器官功能衰竭（MOF）。因此，败血症引起的DIC早中期主要为凝血功能激活，抗凝功能、纤溶功能受抑制，后期大量纤维蛋白形成，激活纤溶酶生成，产生继发性纤溶亢进，微血栓溶解，微血管再通，大量自由基生成发生缺血再灌注损伤、血管内皮损伤，表现为广泛出血。

3.2 APL引起DIC的病理生理DIC是APL常见并发症，与脓毒症所致的DIC比较，APL并发的DIC主要表现为威胁生命的出血，意大利成人血液工作组（GIMEMA）回顾性研究了268例APL患者，结果显示90%以上患者表现为出血，DIC所致出血的病死率高[15]。近年研究证实，APL所致DIC具有以下特点：（1）促凝活性增强。APL细胞表达肿瘤相关促凝物质，如TF、肿瘤促凝素（CP）和膜因子Ⅴ受体。人类APL细胞系NB4细胞同时表达TF和CP[16-17]，早幼粒细胞凋亡、坏死、磷脂外翻可激活TF[18]；Falanga等[16]证实，APL患者体内CP含量高；APL细胞表达的膜因子Ⅴ受体能促进凝血活酶复合物形成，使其在激活过程加速100 000倍。（2）抗凝功能降低。周静等[19]发现，APL患者发生DIC时，AT-Ⅲ和激活的蛋白C（APC）降低，导致抗凝功能不足以平衡活化的血管内凝血功能。（3）原发纤溶亢进、继发纤溶亢进和纤溶抑制减弱。近年发现，APL患者体内D-二聚体升高，表明存在继发性纤溶亢进，u-PA、t-PA升高，纤溶酶原和α2-抗纤溶酶水平减低[20]，表明同时存在原发性纤溶亢进和纤溶抑制减弱；苏雁华等[21]研究显示，急性髓细胞白血病（AML）细胞u-PA的mRNA水平增高，表明存在原发性性纤溶亢进；有研究证实，早幼粒细胞高表达膜联蛋白Ⅱ（annexin-Ⅱ），annexin-Ⅱ对t-PA和纤溶酶原亲和力高，能大大增强纤溶酶原的活化能力，可能导致原发性纤维蛋白溶解[22]。研究还表明，脑微血管内皮细胞较其他部位内皮细胞表达更多annexin-Ⅱ，这可能是APL患者容易发生脑出血的原因之一[23]；有学者发现，APL患者的纤溶抑制物（TAFI）抗原浓度正常，但其活性约为正常的60%[24]，推断APL患者并发DIC时因TAFI功能缺陷致纤溶抑制能力下降，导致严重出血[25]。（4）细胞因子作用。APL细胞能释放TNF-α和IL-1β等细胞因子，诱导细胞凋亡，上调内皮细胞表达TF，细胞因子还能减少抗凝辅因子凝血酶调节蛋白的表达，使内皮细胞表面抗凝活性转化成促凝活性[26]。（5）其他因素。APL患者早幼粒细胞的溶酶体颗粒能合成及释放胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶、弹性蛋白酶及胰蛋白酶等，他们可能具有促凝及促纤溶的作用。

4 DIC的临床表现

DIC的临床表现主要与诱发DIC的基础疾病以及DIC所处的病理生理阶段相关。除了基础疾病的临床表现外，最常见以下五大临床表现，分别是微循环障碍与休克、微血管血栓形成及栓塞、多器官功能不全、微血管病性溶血和出血。根据上述病理生理特点，不同基础疾病诱发的DIC具有特殊的病理生理进程，具有不同的临床表现，如感染引起的DIC以微循环障碍为主要表现，APL引起的DIC以出血为主要表现，但APL合并感染时则取决于二者相互作用的结果，常同时出现出血和微循环障碍等表现。

5 DIC的诊断

根据上述发病机制，DIC的诊断必须包含4要素：有明确的基础疾病、有相应的DIC临床表现、有凝血因子消耗及纤溶系统活化的实验室依据、有血液成分动态变化的依据。针对DIC的诊断，国外采取诊断标准积分，分别有以下3个诊断积分系统：日本卫生福利部（JMHW）评价系统、ISTH显性DIC和非显性DIC评分标准、日本危重病协会（JAAM）评分系统及其校正评分系统。上述三大DIC诊断评分系统各有其优缺点。如JMHW将基础疾病、出血、器官衰竭及各项凝血指标按权重不同赋值，主要诊断以炎症和创伤性疾病为主的DIC病例，而对APL导致的DIC不适用；ISTH诊断标准科学性强，非显性标准较DIC显性标准更敏感，可以诊断DIC早期阶段，但对实验室检查要求高，推广困难；JAAM评分系统不适用于产科DIC的诊断。综合上述诊断标准的优缺点，结合我国医疗现状，2001年第八届全国血栓与止血学学术会议修订了我国DIC的诊断标准，该标准科学性和实用性强。2012年针对部分标准的具体数值进行再次修订，形成《2012版弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识》[2]，该共识在早发现和早诊断DIC方面还存在着缺陷。随着对DIC发病机制的深入研究，将会形成更加科学合理的DIC诊断标准。早期诊断DIC是今后DIC研究的主要任务。

6 DIC的治疗及研究展望

根据上述病理生理特点，治疗DIC应重点治疗其基础疾病，注重维持机体内环境稳态和正常的生命体征。目前针对DIC的治疗临床上仍以抗凝为主，其他治疗包括补充血小板及凝血因子替代治疗、抗纤溶和纤溶治疗等。值得注意的是，由于DIC病情发展快，被发现时往往已发展到中后期，即消耗性低凝期、继发性纤溶亢进期，其表现多为出血，故以往认为一般可应用抗纤溶药治疗，而非纤溶药。但根据上述脓毒症引起的DIC的病理生理特点，多数脓毒症引起的DIC纤溶活性是降低的，而不是以往认为的纤溶亢进，抑制纤溶会加重MOF。因此，除了确定存在纤溶亢进外，一般不主张使用抗纤溶药物。

随着对DIC发病机制的进一步探索，早诊断、早治疗DIC越来越重要。理论上在DIC高凝期使用抗凝药甚至纤溶药，可明显干预DIC进展，提高DIC治愈率。临床经验表明，抗凝药如小剂量低分子肝素能提高DIC治疗疗效[27]。动物试验表明，纤溶药物如尿激酶等能明显降低内毒素所致DIC动物的病死率，但纤溶药物的最佳使用剂量还需进一步实验研究。

总之，继续深入研究不同基础疾病发展导致的DIC的发病机制，根据其特殊发病机制采取针对性的诊疗措施，早诊断DIC，早中断其病理生理进程，是提高DIC治愈率的关键，也是目前DIC研究的重点。

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：A

：1009-5519（2015）04-0551-03

2014-08-10）

何光凤（1981-），女，四川富顺人，硕士研究生，主治医师，主要从事血液内科临床诊疗工作，E-mail：406561740@qq.com。

李晓明（E-mail：lxm6358@21cn.com）。