付本升, 乔晋琳, 丁　宇, 牛潞芳

(海军总医院, 1. 康复医学科; 2. 中医科, 北京, 100048)

骨瓜提取物对活动期类风湿性关节炎的疗效和安全性

付本升1, 乔晋琳1, 丁宇1, 牛潞芳2

(海军总医院, 1. 康复医学科; 2. 中医科, 北京, 100048)

摘要:目的观察和分析骨瓜提取物对活动期类风湿性关节炎(RA)的疗效和安全性。方法选取100例活动期RA患者作为研究对象，将其随机分为观察组和对照组，每组50例。对照组患者在常规疗法的基础上加用骨肽注射注进行治疗，观察组患者在常规疗法的基础上加用骨瓜提取物注射液进行治疗。对2组患者治疗前后的视觉模拟量表(VAS)评分、晨僵时间、疾病活动性评分-28(DAS28评分)、红细胞沉降率(ESR)水平、C反应蛋白(CRP)水平、类风湿因子(RF)水平及血液指标、肝功能指标、肾功能指标进行观察和比较；对2组患者治疗期间的不良反应发生率进行观察和比较。结果观察组患者治疗后的VAS评分、晨僵时间、DAS28评分均显著低于对照组(t=4.216、4.786、3.658,P<0.05)，ESR水平显著低于对照组(t=4.538，P<0.05); 2组患者治疗前后的各项血液及肝肾功能指标、治疗期间各项不良反应的发生率及总发生率的差异均无统计学意义(t=0.037～0.728，χ2=0.122～1.010，P>0.05)。结论 应用骨瓜提取物辅助治疗RA，可显著缓解患者受累关节的疼痛、压痛、肿胀、运动受限等症状。

关键词:类风湿性关节炎; 骨瓜提取物; 骨肽; 疗效观察; 安全性

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性炎症疾病，常伴有骨和软骨结构的进行性破坏，最终可导致患者出现关节破坏和畸形，免疫功能的异常在RA的发病和进展过程中发挥着重要的作用[1]，故RA从本质上是一种自身免疫疾病。中国人群的RA发病率约为0.32%～0.36%，除适当的关节锻炼和功能护理外，临床上针对RA患者的主要治疗方案是应用药物治疗来控制疾病的进展[2]。针对新型抗RA药物的研究已成为近年来的热点问题，本研究针对骨瓜提取物对活动期RA的疗效和安全性进行了观察和分析，现将研究的具体情况报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2013年12月—2014年12月本院收治的RA患者100例作为研究对象，纳入患者均符合美国风湿病协会于1987年制订的RA分类诊断标准，疾病均处于活动期，排除合并有其他风湿性疾病、严重心、肺、肝、肾功能不全、感染性疾病的患者、妊娠期或哺乳期患者及对本研究应用药物有过敏史的患者。本研究纳入的所有患者均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经本院医学伦理委员会审核通过。在纳入的患者中，男31例，女69例，患者年龄为33～65岁，平均为(46.8±8.1)岁，病程为0.5～12年，平均为(6.2±3.2)年。应用随机数字表将纳入的患者分为观察组和对照组，每组50例，2组患者在性别构成、年龄、病程等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2　治疗方法

2组患者均给予非甾体抗炎药(络索洛芬钠)进行治疗，并根据患者病情选取甲氨蝶呤、来氟米特、硫酸羟氯喹、柳氮磺吡啶等药物缓解患者的病情。在上述常规治疗方案的基础上，观察组患者给予静脉滴注骨瓜提取物注射液(哈尔滨圣泰生物制药有限公司生产)，剂量为每日1次，每次10 mL (2支,50 mg)，将注射液加入250 mL的0.9%氯化钠注射液中进行静脉滴注；对照组患者给予静脉滴注骨肽注射液(吉林海外制药有限公司生产)，剂量为每日1次，每次10 mL，将注射液加于200 mL的0.9%氯化钠注射液中进行静脉滴注。2组患者均以1个月为1个疗程，在治疗期间停用其他抗风湿药物。

1.3　观察指标

应用视觉模拟量表(VAS)对2组患者治疗前、后的关节疼痛程度进行评价和比较；对2组患者治疗前、后的晨僵时间进行评价和比较；对2组患者治疗前、后的疾病活动性评分-28(DAS28评分)进行计算和比较，计算方法主要是根据人体28个关节的压痛计数、肿胀计数、红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白(CRP)水平和病人的自身综合评估等4个项目进行计算, DAS28>5.1为病情高度活动，DAS28<3.2为病情低度活动，DAS28<2.6为病情缓解；对2组患者治疗前、后的ESR、CRP、类风湿因子(RF)水平进行检测和比较：对2组患者治疗前、后的白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)等水平进行检测和比较，同时对2组患者治疗期间的不良反应发生率进行观察和比较。

1.4　统计学方法

本研究所有数据均应用SPSS 13.0统计软件包建立数据库并进行统计学分析，计量资料采用(均数±标准差)的形式表示，同组治疗前、后的比较应用配对t检验进行处理，两组之间比较应用独立样本t检验进行处理，计数资料采用百分比的形式表示，采用卡方检验进行处理,P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　2组患者治疗前、后关节疼痛程度、晨僵时间及压痛、肿胀症状的比较

2组患者治疗前的VAS评分、晨僵时间、DAS28评分的差异均无统计学意义(t=0.167、0.189、0.054，P>0.05); 经治疗，2组患者的VAS评分、晨僵时间、DAS28评分均较治疗前显著下降，治疗前、后的差异均有统计学意义(t=3.959～5.875，P<0.05)，而且观察组患者治疗后的VAS评分、晨僵时间、DAS28评分均显著低于对照组，差异均有统计学意义(t=4.216、4.786、3.658，P<0.05), 见表1。

表1　2组患者治疗前、后VAS评分、晨僵时间及DAS28评分的比较

与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

2.2　2组患者治疗前、后实验室指标的比较

2组患者治疗前的ESR、RF、CRP水平的差异均无统计学意义(t=0.223、0.479、0.258，P>0.05); 经治疗，2组患者ESR、RF、CRP水平均较治疗前显著下降，治疗前、后的差异均有统计学意义(t=4.236～6.562，P<0.05), 而且观察组患者治疗后的ESR水平显著低于对照组，差异有统计学意义(t=4.538,P<0.05)，见表2。

表2　2组患者治疗前、后实验室指标的比较

与治疗前比较，*P<0.05; 与对照组比较，#P<0.05。

2.3　2组治疗安全性的比较

患者治疗前、后的各项血液及肝肾功能指标的差异及2组患者上述指标的差异均无统计学意义(t=0.037～0.728，P>0.05)，见表3; 2组患者治疗期间各项不良反应的发生率及总发生率的差异均无统计学意义(χ2=0.122～1.010,P>0.05), 见表4。

表3　2组患者治疗前、后血液及肝肾功能指标的比较

表4　2组患者治疗期间不良反应发生率的比较[n(%)]

3讨论

RA是一种以关节滑膜炎和关节外病变为主要特征的自身免疫性疾病，具有慢性、进行性、多发性、侵袭性、反复发作等特点。中年女性是RA的多发人群，儿童和老年人也有发病，是造成中国人群劳动力丧失与致残的主要病因之一。RA不仅仅累及关节，还可伴有不同程度的全身性反应，疾病可损害关节外的其他器官系统，比如心血管、呼吸、消化、泌尿系统等，其中以心脏功能受损较为常见，可致心包、心肌等病变，具有较高的致残率和病死率[3]。RA的发病机制目前仍未完全阐明，相关研究[4]已证实，遗传、免疫功能异常等因素均与RA的发病具有相关性。此外，在RA患者的滑膜组织、免疫细胞等都存在某些Toll样受体表达的异常，这种异常参与了调节巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞的功能，并促进血管生成和软骨破坏[5]。IL-1、TNF-α、IL-17、IL-6、MMPs和PDGF等许多细胞因子也在RA的发病过程中发挥着重要的作用[6]。

由于RA发病机制的复杂和不确定性，使针对RA的治疗方案一般仅停留在缓解症状的水平，临床治疗效果一直不佳。目前，临床上治疗RA的药物主要为非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、糖皮质激素和中药制剂等，药物的种类繁多、新药也层出不穷。依据药物研究的时间及原理，抗RA药物共分为五代：第一代为非甾体类抗炎药物，第二代为糖皮质激素，第三代为改变病情药(慢作用抗风湿药)，第四代为以TNF-α抑制剂为主的早期生物制剂，第五代为直接针对T细胞发生作用的新型生物制剂，其中第四代和第五代的生物制剂是近年来治疗类风湿性关节炎的新型药物，表现出了整体调节、多层次治疗、多靶点作用的优点，具有广泛的应用前景[7-8]。依据美国药物研究与生产商协会的报告和临床试验数据库数据，仅在2014年进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验或获批的用于RA治疗新型药物就有34种，其中包括化学合成药物、生物学提取药物、仿生物学药物及治疗性疫苗等多个类别[9]。骨瓜提取物注射液是一种在新鲜或冷冻的猪四肢骨骼和葫芦科植物甜瓜干燥成熟种子中提取的复方制剂，其成分中包含多种对骨代谢具有调节作用的活性肽类，能够发挥刺激成骨细胞增殖、促进新骨形成、增加骨钙沉积、减少炎性渗出、缓解骨损局部血运障碍、改善骨痂局部血液循环，抗炎止痛等多重治疗作用，因而也被广泛地应用于骨损伤性疾病的治疗。针对骨瓜提取物的临床研究结果显示，在老年原发性骨质疏松治疗中加用骨瓜提取物，可提高患者的骨密度和疼痛消失的速度[10]，在术后给予四肢骨折患者骨瓜提取物注射液治疗，可加快骨折局部疼痛、肿胀的消退，促进骨折的愈合和肢体功能的恢复，还可发挥降低术后感染率的作用[11]，在骨性关节炎的治疗中，骨瓜提取物注射液也可达到改善患者运动功能、降低炎症反应水平的效果[12]。基于上述临床研究成果，有一些临床研究者开始尝试将骨瓜提取物用于治疗RA，并获得了较好的治疗效果[13]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的VAS评分、晨僵时间、DAS28评分均显著低于对照组(t=4.216、4.786、3.658,P<0.05), ESR水平显著低于对照组(t=4.538,P<0.05)，说明应用骨瓜提取物辅助治疗RA，能够显著缓解患者的关节疼痛、压痛、肿胀等症状，改善患者的关节运动功能，并在一定程度上改善患者的实验室指标，具有显著的临床疗效；2组患者治疗前、后的各项血液及肝肾功能指标、治疗期间各项不良反应的发生率及总发生率的差异均无统计学意义(t=0.037～0.728，χ2=0.122～1.010,P>0.05), 说明应用骨瓜提取物辅助治疗RA，不会显著增加治疗的不良反应，对于患者的造血及肝肾功能无不良影响，具有较高的安全性。

综上所述，应用骨瓜提取物辅助治疗RA，可显著缓解患者受累关节的疼痛、压痛、肿胀、运动受限等症状，具有较好的临床疗效，且安全性较好。

参考文献

[1]崔栋华, 沈波. 调节性B细胞在类风湿性关节炎中的研究进展[J].免疫学杂志, 2015, 31(3): 270.

[2]梁燕, 邹豪. 类风湿性关节炎药物治疗研究进展[J].海军医学杂志, 2014, 35(4): 332.

[3]吴煜龙, 宋新梅, 王建国, 等. 类风湿关节炎心脏损害的临床研究进展[J].中国医学装备, 2014, 11(B08): 190.

[4]王建明, 谢书阳. 类风湿性关节炎临床治疗方案的研究进展[J].药学研究, 2014, 33(4): 224.

[5]吕社民, 孟列素, 朱文华. Toll样受体参与类风湿性关节炎发病机制的研究进展[J]. 西安交通大学学报: 医学版, 2014, 35(4): 423.

[6]施晓柯.类风湿性关节炎相关细胞因子的研究进展[J].中山大学研究生学刊: 自然科学与医学版, 2012, 33(4): 1.

[7]刘雪涛, 李庆. 类风湿性关节炎治疗药物进展[J].现代生物医学进展, 2015, (6): 1171.

[8]池里群, 周彬, 高文远, 等. 治疗类风湿性关节炎常用药物的研究进展[J].中国中药杂志, 2014, 39(15): 2851.

[9]杜海洲. 抗类风湿性关节炎新药的研究与开发进展[J].药学进展, 2014, 38(10): 733.

[10]马湖蕊, 张妍, 贾云. 骨瓜提取物配合中药汤剂治疗原发性骨质疏松[J].中国老年学杂志, 2013, 33(10): 2251.

[11]孙立光, 欧阳慧, 郝钊. 骨瓜提取物注射液应用于四肢骨折术后患者的临床价值[J].现代中西医结合杂志, 2014, 23(25): 2776.

[12]郭伟, 李娴, 贺新宁. 骨瓜提取物注射液治疗膝骨性关节炎疗效观察[J].医学理论与实践, 2014, 27(7): 848.

[13]邓尧, 杨西瑞. 骨瓜提取物治疗活动期类风湿性关节炎42例临床分析[J].中国实用医药, 2013, 8(1): 169.

Efficacy and safety of cervus and cucumis polypeptide on treatment of patients with rheumatoid arthritis in active stage

FU Bensheng1, QIAO Jinlin1, DING Yu1, NIU Lufang2

(1.DepartmentofRehabilitationMedicine; 2.DepartmentofTraditionalChinese

Medicine,GeneralHospitalofNavy,Beijing, 100048)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe and analyze the therapeutic effect and safety of cervus and cucumis polypeptide in treatment of patients with rheumatoid arthritis (RA) in active stage. MethodsA total of 100 patients with RA in active stage were selected as the study objects and randomly divided into observation group and control group, 50 cases in each group. The patients in the control group were treated with ossotide injection on the basis of conventional therapy, while the patients in the observation group were treated with cervus and cucumis polypeptide injection on the basis of conventional therapy. The visual analogue scale (VAS) score, the time of morning stiffness, the disease activity score 28 (DAS28 score), the red cell sedimentation rate (ESR), the C-reactive protein (CRP) level, the rheumatoid factor (RF) level and the blood indexes, the liver function indexes, the renal function indexes of the two groups before and after the treatment were observed and compared. The incidence rates of the adverse events of the patients in the two groups during the treatment were observed and compared. ResultsThe VAS score, the time of morning stiffness, the DAS28 score of the patients in the observation group were significantly lower than those in the control group (t=4.216, 4.786, 3.658,P<0.05), and ESR level was significantly lower than that in the control group (t=4.538,P<0.05). There were no significant differences of the blood indexes, the liver function indexes, the renal function indexes before and after the treatment as well as incidences of various adverse events between the two groups (t=0.037～0.728, χ2=0.122～1.010,P>0.05). ConclusionApplication of cervus and cucumis polypeptide in treatment of RA can significantly relieve the symptoms of pain, tenderness, swelling, limitation of movement of the joints in the patients.

KEYWORDS:rheumatoid arthritis; cervus and cucumis polypeptide; ossotide; effect observation; safety

收稿日期:2015-06-23

中图分类号:R 593.22

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)21-052-04DOI: 10.7619/jcmp.201521014