张利国

(河北省巨鹿县医院，河北 巨鹿 055250)

综 述

手足口病研究及治疗进展

张利国

(河北省巨鹿县医院，河北 巨鹿 055250)

手足口病；发病机制；临床表现；治疗原则

手足口病(HFMD)是一种多发于儿童的急性传染病，大多发于5岁以下儿童，其极易引起发热及口腔、手、足等部位疱疹，少数患儿还可引发脑干脑炎、心肌炎等。近年来手足口病发病率逐渐升高，全年散发，每年4—10月为高发期。由于部分手足口病患儿病情发展快，死亡率较高，故受到普遍关注。手足口病由肠道病毒感染引起，常见病毒有20多种(型)，其中肠道病毒71型(EV 71)和柯萨奇病毒A16型(Cox A16)最为多见。现将手足口病的研究及治疗进展情况综述如下。

1 病原学

手足口病具有较多的病原型别，其中包括20余种肠道病毒，此类病毒归属于微小核糖核酸病毒科的肠道病毒素，其不仅在液体环境中较为稳定，而且能够长期存活于外界环境中。近年来EV71感染所致的重症、危重症病例以及死亡病例日益增多[1]。引起手足口病的肠道病毒在电镜下其呈球形状，直径20～30 nm,无包膜。肠道病毒在肠道中增殖，通常仅在少数情况下进入神经组织或血流，且其在50 ℃可被迅速灭活，4 ℃时可存活数月，-20～70 ℃可存活数年，一定的湿热环境下能够长期存活。手足口病肠道病毒对普通消毒剂，如医用乙醇、5%苯酚均有抵抗作用，甲醛、碘酒亦能使其灭活。耐酸试验显示肠道病毒在pH<4.0的酸性环境下仍然稳定，且对紫外线、干燥、高温以及高锰酸钾等氧化剂较为敏感。

2 流行概况

手足口病是一种全球性的传染病，近年来发病率在亚太地区的不同国家及中国呈逐步上升趋势，同时还有较多重症病例和死亡病例报道，给社会及家庭带来极大的影响，因此，手足口病已成为中国，甚至整个亚太地区的公共卫生问题[2]。该病四季均可发病，以夏秋季多见，且不同地区的流行高峰均存在着差异性，托儿所和幼儿园是集体性感染发生的常见地，除此之外，家庭也存在该类发病集聚的现象。本病受气温影响较大，合适的温度和湿度会在一定地域内短时间内大流行。EV71已成为导致重症手足口病的主要病原体， EV71累及神经系统，多发生于<5岁儿童，其中≤1岁下婴儿的发病率最高。手足口病的传染源主要是患者和隐性感染者，且患者在发病7 d内咽部可检测出病毒，10～15 d内可从粪便中检测出病毒。该病主要是通过粪-口途径传播，亦可以经空气飞沫等介质进行传播，而且受手足口病肠道病毒污染的日常用品、手等也容易通过日常中的触碰等进行传播，此外，门诊交叉性感染也可造成一定传播。人群普遍易感，大部分成年人容易经隐性感染而获得相应抗体，故手足口病患者大多为学龄前儿童，其是3岁以下婴幼儿更容易发热。

3 临床表现及诊断

普通病例表现为咳嗽、流涕、腹泻及发热，且伴有手、足、口和臀部皮疹，少数患者表现为皮疹或者疱疹性咽峡炎，但未发热，且于7 d内即痊愈完全，预后良好。重症病例表现为呼吸、循环功能障碍以及神经系统受累，实验室检查表现为血糖升高、脑脊液异常及白细胞增高等特征，少数病例病情发展迅速，其在发病1～3 d内容易出现循环障碍、肺水肿、脑炎、脑膜炎等，主要见于EV71感染。极少数重症病例的病情较为危重，致使其迅速死亡，即便是未死亡者，其也留有脑瘫、癫痫等一系列神经后遗症。由于一些重症病例的皮疹表现不典型，因此在临床中难以诊断出，但可适当结合相关实验室检测进行诊断，若无皮疹出现，则不能诊断为手足口病[3]。

近年来发现EV 71感染相对于Cox A16病毒感染更易合并中枢神经系统并发症，有些患儿可留有严重的后遗症如脑瘫、癫痫等。有学者曾对9例手足口病死亡患儿进行分析，9例均出现了发热、易惊、肌颤及呼吸困难等症状， 8例于入院后24 h内死亡，死亡的主要原因均为神经源性肺水肿、肺出血及呼吸衰竭，7例出现皮疹，2例尸检结果提示肺水肿[4]。

根据手足口病的发病机制与临床表现，可将手足口病分为5期。第1期：主要表现为手、足皮肤疱疹或皮疹以及口腔黏膜病损，同时还伴腹泻、咳嗽、流鼻涕等症状，部分患者则表现为疱疹性咽峡炎，极少数患者未出现皮疹，并且此阶段患者多为轻症病例，大多数能够痊愈。第2期：主要表现为神经系统受累，如脑脊髓炎、脑干脑炎等，其中极少数重症病例表现出中枢神经系统感染等症状，在发病1～5 d容易出现精神差、呕吐、易惊、瘫痪、肢体抖动等表现，且此期患者多为重症病例，多数在经过积极的治疗后可完全治愈。第3期：主要表现为呼吸和心率加快、皮肤花纹、出冷汗、血压与血糖升高、四肢发凉等，多发生于病程5 d内，其极可能和交感神经功能亢进或脑干炎症后自主神经功能失调有关，且发病机制是由EV71型感染后免疫性损伤，此期患者多为重症病例，大多数的病例需予以科学有效的治疗，进而降低患者病死率。第4期：主要表现为呼吸急促、心动过速、咳血性液体或粉红色泡沫痰，且血压持续下降或休克，多发生于病程5 d内，患儿年龄大多为0～3岁，其随着疾病的不断进展，易发生心肺衰竭等严重并发症，这很可能与因脑干脑炎导致的肺水肿、神经源性循环功能衰竭相关，其中少许病例会出现严重意识障碍、中枢呼吸循环衰竭以及频繁抽搐等表现，且此期患者为重症病例，病死率高。第5期：心肺衰竭逐渐纠正，病情得以逐步好转，极少部分病例遗留后遗症。普通病例通常从病期直接进入到恢复期，典型的重症病例需经历上述5期。

早期识别手足口病重症病例是治疗关键，其中第2—3期的及时确认显得尤为重要。以下各指标表明患者极可能发展为危重型或重型：①持续发热。体温在39 ℃以上，而且退热效果不佳。②神经系统。呕吐或者嗜睡、精神萎靡、肢体抖动、坐立不稳或站立、易惊等。③呼吸异常表现。节律不整或呼吸加快、减慢，需高度警惕神经源性肺水肿。④循环功能障碍表现。心率显著加快，血压升高，休克早期或休克表现，如皮肤发花、四肢发凉、冷汗多等。⑤外周血白细胞明显增加。外周血白细胞数超过15×109L-1。⑥血糖上升。应激性高血糖，血糖浓度在8.5 mmol/L以上。若患者可疑神经受累，则需及早对其进行脑脊液检查,密切观察患者的精神状态，以及有无易惊、肢体抖动等，并及时记录其体温、呼吸、心率、血压等是鉴别重症病例的关键。

相关研究报道病毒分离虽然是确定手足口病病病原体的良好标准，但血清学实验耗时长且易受多种因素影响，而应用的T-PCR法检测病原体核酸具有简便、快速的特点，且有较高的特异度和灵敏度[5]。

4 治疗原则

EV71型感染重症病例自第2期到第3期大多在1 d之内，极少情况≥2 d。从第3期到第4期仅需几小时，故临床中需针对患者不同阶段、不同病理、生理等，然后再予以有效的治疗方案。第1期：以对症处理为主，患者无需住院治疗，但先让患者家长对患者进行严密观察，若患者一旦出现手足口病的重症病例早期症状，则应马上对其进行诊治。第2期：适当控制液体的入量；采用脱水利尿剂将颅内高压降低；对病情发展迅速或持续高热、有神经受累表现的患者可对其予以一定的丙种球蛋白进行治疗，并密切观察其体温、血压、皮肤温度、心率、呼吸等变化情况，特别是3岁以下、病程<5 d者。第3期：予ICU治疗，于上述治疗基础上，将交感神经系统兴奋性阻断，并及时采用酚妥拉明、米力农等活性药，同时加以呼吸支持及氧疗，可予适量糖皮质激素或丙种球蛋白，但不建议予以抗菌药物。 第4期：于上述治疗基础上，尽早使用呼吸机，并辅以正压或高频通气，而对肺水肿及肺出血等患者，可酌情增加PEEP，但无需频繁性吸痰；对低血压、休克病例，可给予肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺等，严重心肺衰竭者，建议使用体外膜氧予以治疗。第5期：通过对症支持等一系列治疗措施，使各重要脏器的功能得以快速恢复；肢体功能障碍者可进行系统的、规范的康复治疗，仅少数患者需要经过长期机械通气进行治疗，从而维持其生命安全。

5 药物应用注意事项

5.1脱水药物的使用 给予患者脱水药物的同时，需对其进行严密监测，低血压及无循环障碍肺水肿及脑炎患者，主要采用脱水剂及限制液体，但当患者发生循环衰竭和休克时，需立即在补充循环血量及纠正休克基础上予以脱水药物，常用脱水药物有以下几种：①1.2 g/(kg·次)左右的20%甘露醇，每次8 h左右，静脉注射半小时左右，然后即可发挥出脱水作用，并且可以有效维持6 h左右。当患者出现严重脑疝或者颅内高压时，需将剂量加大至2.5～3.0 g/(kg·次)，每次4 h左右。②1.0 g/(kg·次)10%甘油果糖，每次8 h左右，静脉滴注10 min后既可利尿，当时间超过半小时时，其作用效果达到最佳，且可持续24 h。危重患者交替使用上述药物，每次4 h左右。

5.2利尿剂 对于心功能出现障碍者，可静脉注射2 mg/kg左右速尿，并在评估之后再对脱水药物及相关救治方案进行最终确定。

5.3血管活性药物的应用 对第3期和第4期患者可使用扩血管类药物，其中米力农注射液最为常用，该药物的负荷量为55～70 μg /kg，其维持量在0.75 μg /(kg·min)左右，且使用该药物的时间应在72 h之内。对于高血压患者，需将其血压控制在重症高压值之下、相应年龄段正常值之上，同时加用5 μg/(kg·min)左右的硝普钠，或者30 μg/(kg·min)左右的酚妥拉明，剂量通常是从小至大不断增加，最后根据患者的实际情况将剂量调整至最佳。对于血压有所下降，且血压值在同年龄段正常者血压值之下者，应立即中断血管扩张剂的使用，但可适量使用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素等，但是儿茶酚胺类药物需从最低剂量增加。

5.4静脉丙种球蛋白的应用 EV71型感染重症者采用丙种球蛋白治疗的临床疗效仍缺乏确切的医学根据。基于大量文献报道和临床专家积累的经验，除高热或者脑脊髓炎等一系列中毒症状比较严重者外，并不建议第2期给予丙种球蛋白。而在第3期采用丙种球蛋白能够起到阻断病情发展的良好效果，临床建议使用的指征主要包括肢体抖动、精神萎靡、肢体麻痹等；安静状态下的呼吸频率40～45次/min；皮肤花纹、四肢发凉、出冷汗，且心率150～160次/min。其使用方法为1.5 g/(kg·d)，连续应用2 d。第4期应用丙种球蛋白的临床疗效有限。周俊等[6]研究结果显示，予以丙种球蛋白治疗的重症患者临床治愈时间及退热时间均显著低于未予以该药治疗者，原因分析为其治疗的机制可能为免疫调节作用及中和抗体的抗病毒作用。目前，部分国内企业生产出包含有EV 71型中和抗体丙种球蛋白，及特异性EV 71型免疫球蛋白，临床还未纳入实际应用行列。

5.5糖皮质激素的应用 糖皮质激素具有抗自由基、稳定细胞膜、降低血管的通透性以及抑制炎症反应等作用，除此之外，许多专家认为糖皮质激素有利于减轻手足口病的脑水肿和肺水肿，但目前尚未得到足够的医学依据证实。鉴于糖皮质激素自身具有的不良反应。因此，第2期通常不建议应用，第3，4期可根据患者的病情适量的予以激素治疗，可选用地塞米松0.2～0.8 mg/(kg·d)或8 mg/(kg·d)氢化可的松，当患者病情稳定后，可停止使用。

5.6抗病毒药物的使用

5.6.1利巴韦林的应用 虽然目前尚无确切有效的抗病毒类药物，利巴韦林具部分杀灭病毒并可抑制EV71型复制功效，故可考虑应用。使用方法为静脉滴注或口服15～20 mg/(kg·d)，2次/d，疗程共7 d。白科等[7]将76例手足口病患者按照不同的治疗方案分为2组，对照组38例予以利巴韦林15 mg/(kg·d)分2～3次服用，5 d为1个疗程；研究组予以地塞米松及利巴韦林经空气泵雾化吸入治疗，2次/d。结果研究组临床治愈率为74.53%，略高于对照组70.62%，差异不具统计学意义；而研究组的疱疹结痂时间、平均退热时间及食欲改善等情况均显著优于对照组。

5.6.2干扰素的应用 干扰素是一种抗肿瘤、抗病毒且具有调节免疫作用的药物，大剂量能够有效提高机体细胞的免疫力，从而达到阻止受感染病毒细胞内病毒复制的目的。李亮等[8]将180例手足口病患者按照不同治疗方式分为2组，对照组90例予以注射10～15 mg/(kg·d)利巴韦林治疗，研究组90例予以重组干扰素治疗，并同时予以2组相应的对症治疗，疗程5 d。结果研究组显效率为38.34%，对照组24.64%；研究组总有效率95.84%，对照组74.21%。提示干扰素治疗效果优于利巴韦林。

5.6.3炎琥宁的应用 炎琥宁是由穿心莲的提取物经脱水、成盐等过程精制而成，其体外具灭流感病毒、活腺病毒等各种病毒作用。曾立华等[9]将156例手足口病患者随即分为2组，对照组76例予以利巴韦林治疗，研究组80例予以炎琥宁治疗，结果研究组平均退热时间略低于对照组，且研究组疱疹消失时间，略低于对照组,表明炎琥宁与利巴韦林均治疗手足口病患者均有良好的临床效果，但炎琥宁效果更佳。潘浩等[10]将80例手足口病患者按照不同的治疗方式分为2组，研究组40例行5 mg/d更昔洛韦治疗，对照组40例行更昔洛韦联合5～10 mg/(kg·d)炎琥宁治疗，2组均治疗7 d。结果显示研究组总有效率95.62%，显著高于对照组的75.24%；研究组皮疹消失时间、退热时间、住院时间较对照组均显著缩短。由此可知，炎琥宁与更昔洛韦联合使用治疗手足口病的效果较单药使用的治疗效果更佳，且见效快，并未出现任何严重不良反应。陈纯等[11]研究显示，炎琥宁联合更昔洛韦治疗手足口病的疗效均优于维生素C及利巴韦林。

6 机械通气的使用

6.1机械通气时机 由于PEEP对阻止肺出血及肺水肿发展、减少肺部渗出、提高血氧饱和度和改善通气效果极佳，因此早期气管插管大多采用机械通气。机械通气指征为：①气道分泌物呈血性或淡红色；②呼吸减慢、急促或节律改变；③胸部X线检查提示肺部渗出性病变；④肺部在短期内出现湿性啰音；⑤p(O2)或Sp(O2))明显下降；⑥面色苍白、发绀；⑦抽搐且伴昏迷。

6.2机械通气方式 通常情况下大多使用压力控制通气，对于低血氧症病例或顽固性气漏者可对其使用高频振荡予以通气。①目标：控制p(O2)水平在80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，p(O2)则控制在40 mmHg左右，从而有效控制肺出血和肺水肿。②仅为中枢性呼吸衰竭，吸入的氧浓度为31%～50%，20～30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa) PIP，3～4 cmH2O PEEP，20～40次/min，潮气量8～10 mL/kg。③有肺水肿或肺出血者，初调参数：吸入70%～100%氧浓度，40～50 cmH2O PIP，15 cmH2O PEEP，频率为20～40次/min，潮气量为10 mL/kg左右，而呼吸机参数可以根据患者的实际病况进行调节，若血氧没有发生改变或肺出血未得以有效控制，此时可增加一定的PEEP(2 cmH2O/次)，同时调节PIP，以确保潮气量保持稳定[12-14]。④呼吸道管理：由于频繁性吸痰容易降低气道压力，因此应时刻使患者的气道保持通畅，以避免气管导管被止血凝块阻塞[15]。除上述措施外，还可对患者使用镇静、镇痛药物，主要包括有咪唑安定、芬太尼等，从而有效预防肺损伤以及相关性肺炎的发生。

6.3撤机指征 ①氧合指数≥300 mmHg，胸片好转；②自主呼吸恢复正常，且咳嗽反射佳；③循环较稳定；④意识状态有所好转；⑤无其他威胁生命的并发症。

7 体外膜氧合(ECMO)的使用

虽然ECMO对大多数心肺功能衰竭患者的临床疗效更佳，但关于其在EV71型感染的重症患者治疗方面的案例不多。当EV71型感染的重症患者经血管活性药物、以及机械通气等相关治疗无任何变化时，除脑功能衰竭外均可考虑使用ECMO[16]。

8 预防措施

手足口病尚未存在有效的疫苗预防措施，因此为做好预防手足口病的工作，应时刻保持室内空气畅通，并注重食品卫生、环境卫生和个人卫生等方面，同时做到“吃熟食、洗净手、勤通风、喝开水、晒衣被”。患病期间，多饮白开水，宜吃清淡无刺激的流质或软食；进食前后可用生理盐水或温开水漱口，以减轻食物对口腔的刺激；注意保持皮肤清洁，不玩泥土、不坐草坪。对皮肤疱疹切勿挠抓，以防溃破感染；密切观察病情变化，及早发现并发症。

综上所述，手足口病属于多发于儿童的急性传染病，多发于<5岁儿童，容易引起足、手、口腔、发热等部位疱疹，且部分患儿可引发脑干脑炎、心肌炎等。目前本病尚无针对性的疫苗，以预防为主，对症治疗，早期发现、早期治疗。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.32.041

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1008-8849(2015)32-3639-04

2015-01-25