郑仲萍，于 敏，郑志刚

(广东省深圳市盐田区第二人民医院，广东 深圳 518000)

随着我国人们生活方式的改变和老龄化社会进程的加速，2型糖尿病(T2DM)患病率逐年增加，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后危害人民健康的最重要慢性疾病之一。T2DM发病机制在于胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足，而肥胖T2DM患者多伴有胰岛素抵抗［1］，对于这类患者予保护β细胞功能和改善胰岛素抵抗治疗具有重要意义。艾塞那肽是作为一种人工合成的胰高血糖素样肽1(GLP－1)类似物具有独特多样的生理学作用，目前在糖尿病治疗领域逐渐获得人们的重视［2］。本研究通过观察艾塞那肽联合二甲双胍治疗口服降糖药物治疗后血糖控制不佳的超重或肥胖T2DM患者的临床疗效及安全性，以期望为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2012年1月至2013年1月收治的口服降糖药后血糖控制不佳的超重或肥胖T2DM患者24例，包括男14例，女10例，年龄35～69岁，平均(51.4±10.7)岁，纳入标准:①年龄 20～70 岁，BMI≥24kg/m2;②符合2012年美国糖尿病协会(ADA)有关糖尿病诊断标准［3］;③口服二甲双胍(≥500mg/d)或联合其他口服降糖药物治疗≥3个月，但血糖控制不佳:空腹血糖(FBG)＞7.0mmoL/L，或 7.0%≤糖化血红蛋白(HbAlc)≤10%;④自愿参与本研究并签署知情同意书;排除1型糖尿病及合并严重心脑血管疾病、血液系统、免疫系统疾病及妊娠、哺乳期患者。

1.2 治疗方法:对于原来使用二甲双胍的患者保持原二甲双胍用法不变，原来使用磺脲类等促泌剂的患者改用盐酸二甲双胍片(齐鲁制药)1.0～1.5g/d，联合应用艾塞那肽(百泌达，美国礼来制药公司)5μg，皮下注射(早、晚餐前15min内)，治疗1月后改为每次10 μg，继续治疗2月。并继续给予其他基础治疗如控制血压、调脂、抗血小板聚集等。

1.3 观察指标:治疗过程中监测血糖变化，记录治疗前后体重、BMI、腰围、血压，检测 FBG、餐后 2h血糖(2hPBG)、空腹 C 肽、HbAlc、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、血清胰岛素，使用HOMA计算器计算胰岛素分泌指数(HOMA－%B)及胰岛素抵抗指数(HOMAIR)，同时记录治疗期间不良反应和低血糖发生情况。1.4 统计学分析:使用SPSS13.0统计软件，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，两样本均数比较采用t检验，均以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 24例患者均完成整个治疗过程，治疗3个月后患者体重、BMI、腰围、FBG、2h PBG、TC、TG、SBP、DBP、HbA1c、HOMA－IR较治疗前均显著降低，而空腹C肽及HOMA－%B较治疗前升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。

表1 患者治疗前后临床指标的变化(±s)

表1 患者治疗前后临床指标的变化(±s)

指标 治疗前 治疗后 t P值体重(kg) 85.42±7.44 83.21±6.63 2.070＜0.05 BMI(kg/m2) 28.12±2.33 26.31±2.04 2.863＜0.05腰围(cm) 102.4±9.6 97.2±7.3 2.114＜0.05 FBG(mmoL/l) 9.17±1.32 7.58±1.02 4.669＜0.05 2h PBG(mmoL/l) 14.04±2.53 10.54±2.25 5.064＜0.05 HbAlc(%) 8.64±0.82 6.61±0.73 9.059＜0.05空腹 C 肽(ng/mL) 3.78±0.83 4.38±0.85 2.269＜0.05 TC(mmoL/l) 6.47±1.21 5.69±1.13 2.308＜0.05 TG(mmoL/l) 3.63±0.82 3.18±0.51 2.283＜0.05 SBP(mmHg) 146.21±12.51 138.78±9.42 2.324＜0.05 DBP(mmHg) 89.73±6.21 86.08±5.28 2.194＜0.05 HOMA－IR 3.89±0.72 3.15±0.87 3.210＜0.05 HOMA－%B 73.89±22.72 102.95±30.86 3.713＜0.05

2.2 不良反应:24例患者中有2例出现低血糖反应，进食后均缓解，无严重低血糖反应发生，12例患者出现恶心、呕吐等胃肠道反应，其中11例患者逐渐耐受好转，1例患者将艾塞那肽减量为5μg的维持量后好转，无患者因严重胃肠道反应停药。

3 讨论

流行病学调查［4］显示我国糖尿病患者总数已高达9240万，糖尿病引起的慢性并发症具有较高的死亡率和致残率，严重影响患者的生活质量。超重或肥胖及合并的胰岛素抵抗是T2DM患者合并多种心血管疾病并发症的重要危险因素，适当减轻体重有利于患者的血糖控制及减少慢性并发症的发生［5］。随着对T2DM发病机制认识的深入，人们意识到GLP－1的作用缺陷导致β细胞功能障碍可能是T2DM发展的重要原因［6］。艾塞那肽(exenatide)是 GLP－1类似物，通过激动 GLP－1受体发挥类似 GLP－1的作用［7］:①促进进食时葡萄糖依赖的胰岛素的分泌，抑制餐后胰高血糖素的分泌从而降低血糖;②通过激活下丘脑核团产生使患者产生饱感，抑制食欲、减缓胃的排空，从而降低体质量下降;③抑制胰岛β细胞凋亡、促进其增殖和再生，改善β细胞功能。国外Kolterman［8］对exenatide治疗的糖尿病患者进行了观察，发现患者胃排空受到抑制、胃排空时间延长。Chen等［9］动物实验发现exenatide能降低44%的予凋亡细胞因子诱导β细胞凋亡大鼠β细胞亡率。本研究也显示治疗后患者血糖、HbA1c均明显降低，且患者体重、BMI、腰围均有明显下降，表明艾塞那肽联合二甲双胍在降血糖的同时可控制患者体重，改善腹型肥胖，克服磺脲类等降糖药治疗过程中增加体重的不良反应。目前认为中心性肥胖是T2DM患者胰岛素抵抗的重要危险因素，体重的下降对改善胰岛素抵抗有利，本研究也表明患者治疗后HOMA－IR较治疗前均显著降低，HOMA－%B显著升高，表明艾塞那肽有利于改善超重或肥胖患者的胰岛素抵抗、改善β细胞功能。血脂代谢紊乱是糖尿病患者心血管病变的重要危险因素，Klonoff等［10］的研究指出艾塞那肽在降低患者体重的同时可降低甘油三酯及胆固醇水平，另有研究指出为应用艾塞那肽注射液治疗30周可降低患者收缩压及舒张压水平，本研究发现患者治疗后血压、血脂等水平均有明显改善，与上述研究结论相一致。本研究对艾塞那肽联合二甲双胍治疗期间患者的不良反应进行了观察，发现胃肠道反应为最常见的不良反应，但均症状轻微，不影响治疗;患者低血糖发生率低，且无严重低血糖反应，其原因可能与艾塞纳肽的葡萄糖浓度依赖降糖特性有关:艾塞那肽在血糖浓度低于4～5mmoL/L时无促进胰岛素分泌的作用，因此艾塞那肽在降低餐后血糖的同时可以避免引起严重低血糖发生，具有较好的用药安全性。

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