杜　旭，王　勤，陈倩倩，刘　阳，马丽霞，朱爱臣，王宪朋，王传栋

(山东省药学科学院 山东省医用高分子材料重点实验室，山东 济南 250101)



聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯三嵌段共聚物的合成及其温敏水凝胶性质研究

杜旭，王勤，陈倩倩，刘阳，马丽霞，朱爱臣，王宪朋，王传栋

(山东省药学科学院 山东省医用高分子材料重点实验室，山东 济南 250101)

摘要：聚乙二醇(PEG)与丙交酯(LA)在辛酸亚锡催化下共聚，合成了聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)，通过核磁共振氢谱(1HNMR)和凝胶渗透色谱(GPC)对其化学结构和分子量进行了表征。该共聚物在化学结构及组成比例适当的条件下，其水溶液在一定浓度时可形成具有温敏效应的水凝胶，通过倒置法测定了共聚物水溶液的溶胶-凝胶转变相图，通过流变仪测定了共聚物水溶液的流变性能。1HNMR和GPC结果表明，该共聚物结构明确，分子量分布较窄；流变性能研究表明，共聚物水溶液流变行为具有温度和频率依赖性。

关键词：合成；嵌段共聚物；温敏水凝胶；流变性能

生物可降解聚合物聚丙交酯(PLA)及其共聚物因优良的生物可降解性、生物安全性和生物相容性而被认为是具有很高应用价值的一类医用高分子材料。早在20世纪70年代，国外就将其用作可吸收手术缝合线[1]，目前在外科手术中已得到普遍应用。此材料也一直是组织工程支架[2]及药物控释载体[3]等领域的应用研究热点。但是PLA类可降解聚酯材料一般呈疏水性，在体内与细胞的相容性较差，因此其与聚乙二醇(PEG)等亲水性物质的接枝或共聚改性成为近年来的研究热点[4-8]。PLA类聚合物与PEG组成的共聚物的分子量大小及PEG含量直接影响其物理化学性能，当化学结构、组成比例适当时，共聚物水溶液在一定条件下可形成具有温敏效应的水凝胶[9]，这种水凝胶具有独特的物理化学和生物性能，在药物控制释放以及蛋白质、基因和核酸等生物活性物质的转载方面应用潜力巨大，受到研究者的广泛关注。

通过结构设计，作者合成了可形成温敏水凝胶的聚丙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)，通过核磁共振氢谱(1HNMR)对其化学结构进行了表征，通过凝胶渗透色谱(GPC)分析了其分子量及分布，用倒置法测定了共聚物水溶液的溶胶-凝胶转变相图，用流变仪测定了共聚物水溶液的流变性能，并对水凝胶的形成原理进行了阐述。PLA-PEG-PLA的合成路径如图1所示。

图1　PLA-PEG-PLA的合成路径Fig.1　The synthetic route of PLA-PEG-PLA

1实验

1.1　主要试剂

丙交酯(LA，外消旋)，纯度≥99.5%，北京元生融科技有限公司；聚乙二醇，分子量1 500 g·mol-1，阿法埃莎中国化学有限公司；辛酸亚锡，纯度95%，美国Sigma-Aldrich有限公司；三氯甲烷，色谱纯，美国JT.Baker试剂有限公司；乙醇、二氯甲烷，分析纯，天津广成化学试剂有限公司；实验用水为纯净水。

1.2　PLA-PEG-PLA的合成

准确称量PEG 9.0 g置于真空反应瓶中，油浴加热到120 ℃，抽真空0.5 h进行除水处理，待反应瓶冷却至室温后加入质量分数约0.2%的辛酸亚锡，然后投入LA单体21.0 g，抽真空至70 Pa后在150 ℃油浴中磁力搅拌反应8 h。反应结束后，用二氯甲烷将产物溶解，加入乙醇中沉淀纯化，反复处理3次后将产物置于50 ℃真空干燥箱中干燥48 h,得到半透明固体PLA-PEG-PLA，产率约为88.9%。

1.3　温敏水凝胶的制备

称取一定量的PLA-PEG-PLA，置于具塞试管中，加入一定量的去离子水，使共聚物水溶液的质量浓度分别为15%、20%、25%、30%，在温度约2 ℃下溶解12 h以上，至聚合物溶解完全，即得到温敏水凝胶。

1.4　PLA-PEG-PLA及其水溶液的表征

用德国Bruker公司 Avance 400 MHz型核磁共振仪测定共聚物的1HNMR。以氘代三氯甲烷为溶剂。

用倒置法[10]测定共聚物水溶液的溶胶-凝胶转变相图。将装有共聚物水溶液的试管置于恒温水浴中，平衡10 min以上，倒置观察溶液流动情况以判定是否形成凝胶。

用英国Malvern Kinexus型旋转流变仪测定共聚物水溶液的流变性能。采用平行板模式，平板直径40 mm，板间距1.0 mm。

2结果与讨论

2.1　PLA-PEG-PLA的表征

2.1.11HNMR图谱(图2)

图2　PLA-PEG-PLA的1HNMR图谱Fig.2　1HNMR Spectrum of PLA-PEG-PLA

由图2可知，δ1.45~1.6是PLA中甲基质子峰；δ5.15~5.20是PLA中次甲基质子峰；δ3.65是PEG中亚甲基质子峰；δ4.2~4.4是PLA与PEG相连接部分的亚甲基质子峰。通过δ1.45~1.6处PLA甲基质子峰面积与δ3.65处PEG亚甲基质子峰面积之比，计算得到PLA-PEG-PLA共聚物中PEG的质量分数约为28.9%，稍低于PEG的投料量(30%)，这是因为，共聚物沉淀提纯过程中部分PEG含量较高的共聚物溶于沉淀剂中。依据PEG质量分数即可推算得到PLA-PEG-PLA分子量约为5 190 g·mol-1。

2.1.2GPC图谱(图3)

图3　PLA-PEG-PLA的GPC图谱Fig.3　GPC Spectrum of PLA-PEG-PLA

2.2　PLA-PEG-PLA水溶液的表征

2.2.1溶胶-凝胶转变相图(图4)

图4　PLA-PEG-PLA水溶液的溶胶-凝胶转变相图Fig.4　Phase diagrams of sol-gel transition forPLA-PEG-PLA aqueous solution

从图4可以看出，随着共聚物水溶液浓度的增大，其凝胶形成的温度范围也逐渐扩大。当共聚物水溶液质量浓度为15%时，仅在34~40 ℃内可形成凝胶；当共聚物水溶液质量浓度增大至30%时，凝胶形成的温度范围扩大至10.5~42.5 ℃。

共聚物水溶液可以随温度变化发生溶胶-凝胶相转变，与共聚物本身的分子链结构及其在水溶液中的聚集形态密切相关。PLA-PEG-PLA分子链结构中，两端PLA为疏水性分子链，中间PEG为亲水链段。当低于凝胶化相转变温度时，共聚物在溶液中自组装

形成胶束，分散于整个溶液体系中；随着温度的升高，共聚物两端PLA链段发生扩散，分别与周围胶束发生桥连作用，逐渐聚集和嵌合形成立体互穿网络结构，从而形成凝胶；当温度进一步升高至凝胶化相转变温度以上时，PLA和PEG链段均发生收缩，致使凝胶的互穿网络结构遭到破坏，凝胶脱水沉淀[10]。共聚物水溶液浓度较低时，溶液体系中胶束密度低，在较高温度时才能形成桥连作用，且稳定性较差，温度越高越容易被破坏，在较高浓度时，共聚物胶束间更容易形成稳定立体网络结构。因此，随着浓度的增大，共聚物水溶液形成凝胶的温度范围也越宽。

2.2.2流变性能

图5是25%的PLA-PEG-PLA水溶液在35 ℃下弹性模量(G′)和黏性模量(G″)对频率的扫描图。

图5　25%的PLA-PEG-PLA水溶液在35 ℃下弹性模量和黏性模量对频率的扫描图Fig.5　Relationship of elastic modulus and viscousmodulus versus frequency for 25%PLA-PEG-PLA aqueous solution at 35 ℃

从图5可以看出，G′和G″均随剪切频率的增大而升高；在剪切频率为0.01~1 Hz时，G′均高于G″，共聚物水溶液显示出凝胶的特性；进一步增大剪切频率，G″逐渐接近并高于G′，共聚物水溶液表现出黏性特征。表明，共聚物水溶液的凝胶化行为具有较强的频率依赖性。

图6是25%的PLA-PEG-PLA水溶液在频率为0.1 Hz条件下G′和G″对温度的扫描图。

从图6可以看出，20~38 ℃时，G′和G″均随着温度的升高而降低，G′高于G″，表明此温度范围内共聚物水溶液呈凝胶状态，且凝胶强度随温度的升高而减弱；38~40 ℃时，G′和G″均略微升高，且G″升高较快，但G′仍高于G″，共聚物水溶液仍表现为凝胶特性；40 ℃后，G′低于G″，说明凝胶结构已破坏。这与倒置法测定的溶胶-凝胶相转变结果基本一致，表现出温敏水凝胶的特性。

图6　25%的PLA-PEG-PLA水溶液在0.1 Hz下弹性模量和黏性模量对温度的扫描图Fig.6　Relationship of elastic modulus and viscousmodulus versus temperature for 25%PLA-PEG-PLA aqueous solution at 0.1 Hz

3结论

合成了PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物，通过1HNMR和GPC对其化学结构和分子量进行了表征,研究了其水溶液的温敏凝胶化行为和流变行为并进行了解释。低温时，共聚物水溶液为溶胶，呈黏性流体状态；随着温度的升高，共聚物水溶液体系内部发生桥连，形成互穿网络结构，从而形成凝胶；当温度进一步升高时，共聚物分子链收缩并脱水，网络结构破坏，凝胶解体；随着共聚物水溶液浓度的增大，其形成凝胶的温度范围变宽。流变性能研究表明，共聚物水溶液的凝胶化行为具有温度和频率依赖性。

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Synthesis of PLA-PEG-PLA Triblock Copolymer

10.3969/j.issn.1672-5425.2015.12.009

and Property Study of Its Thermo-Sensitive Hydrogel

DU Xu，WANG Qin，CHEN Qian-qian，LIU Yang，MA Li-xia，

ZHU Ai-chen，WANG Xian-peng,WANG Chuan-dong

(Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences，Shandong Provincial Key Laboratory of

Biomedical Polymers，Jinan 250101,China)

Abstract：A triblock copolymer PLA-PEG-PLA was synthesized by copolymerization of PEG and lactide with stannous octoate as catalyst.Its chemical structure and molecular weight were characterized by1HNMR and GPC.With proper chemical structure and composition，the aqueous solution of this copolymer at certain concentration could form thermo-sensitive hydrogels.The phase diagram of sol-gel transition for aqueous solution of copolymer was measured by inverting test method.The rheological property was measured using rhemeter.1HNMR and GPC results indicated that，the structure of this copolymer was definite and its molecular weight distribution was narrow.Rheological property study showed that the rheological behavior of copolymer aqueous solution had temperature and frequency dependence.

Keywords：synthesis；block copolymer；thermo-sensitive hydrogel；rheological property

中图分类号：TQ 323.4O 633.5

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2015)12-0038-04

doi：

作者简介：杜旭(1980-)，女，山东济南人，博士，工程师，研究方向：功能高分子，E-mail：duxu19@126.com；通讯作者：王传栋，研究员，E-mail：wcdmpc@sina.com。

收稿日期：2015-09-17