杨　俊，葛燕丽，胡学雷，冯菊红

(1.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074;2.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074)



液质联用法用于5-氨基-1,10-邻菲罗啉的合成及工艺优化

杨俊1,2，葛燕丽1,2，胡学雷1,2，冯菊红1,2

(1.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074;2.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074)

摘要：以1,10-邻菲罗啉为起始原料合成了5-硝基-1,10-邻菲罗啉，产率为96.8%；进一步以氯化亚锡还原法合成了5-氨基-1,10-邻菲罗啉，考察了反应温度、反应时间和溶剂用量对还原反应的影响，并采用液质联用法监测反应，推断出可能的副反应，研究了氯化亚锡还原法的最佳反应条件，5-氨基-1,10-邻菲罗啉的产率由文献值10.1%提高到52.4%，纯度达99.0%。

关键词：液质联用；5-硝基-1,10-邻菲罗啉；5-氨基-1,10-邻菲罗啉；氯化亚锡

邻菲罗啉及其衍生物对过渡金属离子具有良好的配位性能，被广泛用作配体制备各种金属配合物，在分析化学、电致发光材料和生命科学等领域起着重要作用。尤其是邻菲罗啉及其衍生物的钌(Ru)配合物因独特的稳定性、氧化还原性、荧光性能以及与DNA的相互作用，在荧光分子探针和以核酸为靶点的抗癌药物的研究中引起人们的特别关注[1-3]。5-硝基-1,10-邻菲罗啉和5-氨基-1,10-邻菲罗啉是邻菲罗啉衍生物的典型代表。但采用氯化亚锡/盐酸还原体系合成5-氨基-1,10-邻菲罗啉的产率仅10.1%[4]。鉴于此，作者以1,10-邻菲罗啉为起始原料合成5-硝基-1,10-邻菲罗啉，进一步以氯化亚锡还原法合成5-氨基-1,10-邻菲罗啉，并采用液质联用法(LC-MS)监测反应，推断可能的副反应，研究氯化亚锡还原法的最佳反应条件，以提高5-氨基-1,10-邻菲罗啉的产率。

1实验

1.1　试剂与仪器

1,10-邻菲罗啉、氯化亚锡、浓硝酸、浓硫酸、浓盐酸、乙醇等均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

G1946/6110型液相色谱-质谱联用仪，安捷伦科技有限公司；RP-18e型色谱柱(25 mm×2 mm)；Varian Mercury-VX300型超导核磁共振仪；RY-1型熔点测定仪。

1.2　方法

1.2.15-硝基-1,10-邻菲罗啉的合成

在100 mL三口烧瓶中加入2.00 g(0.01 mol)1，10-邻菲罗啉和5 mL浓硫酸，加热搅拌使固体溶解，缓慢滴加10 mL混酸(浓硝酸∶浓硫酸=1∶1，体积比)，反应温度不超过150 ℃，滴加完后继续反应3.0 h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用10%氢氧化钠溶液调pH值至6，析出黄色固体，抽滤，水洗滤饼，干燥，乙醇重结晶，得黄色固体5-硝基-1，10-邻菲罗啉2.19 g，产率96.8%。m.p.201~202 ℃(文献[5]值201.8~202.3 ℃)；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)，δ：9.225~9.240(d,1H,2-Ar-H),9.181~9.194(d,1H,9-Ar-H),8.970(s,1H,6-Ar-H),8.814~8.842(d,1H,4-Ar-H),8.706~8.737(d,1H,7-Ar-H),7.862~7.933(m,2H,3-Ar-H,8-Ar-H)。

1.2.25-氨基-1,10-邻菲罗啉的合成

在100 mL三口瓶中加入0.25 g(1.1 mmol)5-硝基-1,10-邻菲罗啉、1.00 g(4.4 mmol)SnCl2·2H2O、4 mL 盐酸、15 mL 乙醇，加热至120 ℃，保温搅拌2.0 h，冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液调pH值至8，减压蒸馏出乙醇，用CH2Cl2萃取，合并萃取液，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，得粗品，用乙醇重结晶，得黄色固体5-氨基-1，10-邻菲罗啉0.11 g，产率52.4%。m.p.257~258 ℃(文献[5]值258.0~258.7 ℃)；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)，δ：9.047~9.062(d,1H,9-Ar-H),8.666~8.693(d,2H,4-Ar-H,7-Ar-H),`8.035~8.067(d,1H,2-Ar-H),7.718~7.759(dd,1H,8-Ar-H),7.490~7.532(dd,1H,3-Ar-H),6.867(s,1H,6-Ar-H),6.158(br.s,2H,NH2)；MS(ESI)，m/z：calcd for C12H9N3[M+H]+,196.1；found,196.1。

2结果与讨论

2.1　反应温度对5-氨基-1,10-邻菲罗啉产率的影响

分别固定5-硝基-1,10-邻菲罗啉、SnCl2·2H2O、盐酸和乙醇的投料量为0.25 g(1.1 mmol)、1.00 g(4.4 mmol)、4 mL和15 mL，反应2.0 h，测定不同反应温度下5-氨基-1,10-邻菲罗啉的产率，结果如表1所示。

表1　反应温度对5-氨基-1,10-邻菲罗啉产率的影响Tab.1　Effect of reaction temperature on yield of5-amino-1,10-phenanthroline

从表1可以看出，随着反应温度的升高，产率逐渐升高，当反应温度为120 ℃时产率最高，继续升高反应温度至140 ℃时产率反而降低。故选取120 ℃ 为最佳反应温度。

2.2　反应时间对5-氨基-1,10-邻菲罗啉产率的影响

其它反应条件同2.1，测定不同反应时间下5-氨基-1,10-邻菲罗啉的产率，结果见表2。

表2　反应时间对5-氨基-1,10-邻菲罗啉产率的影响Tab.2　Effect of reaction time on yield of5-amino-1,10-phenanthroline

从表2可以看出，随着反应时间的延长，产率逐渐升高，当反应时间为2.0 h时产率最高，继续延长反应时间至2.5 h时产率反而降低。故选取2.0 h 为最佳反应时间。

2.3　溶剂用量对还原反应的影响

其它反应条件同2.1，以乙醇为溶剂，采用液质联用法监测不同乙醇用量下还原反应产物生成情况，并根据液相色谱中各组分的峰面积分析其相对含量，含量较高的为主产物，含量较低的为副产物，结果见表3。

表3　乙醇用量对还原反应的影响Tab.3　Effect of ethanol dosage on reduction reaction

从表3可以看出，随着乙醇用量的增加，虽然总产率变化不大，但主产物Ⅰ的含量升高，而副产物Ⅱ的含量降低；在乙醇用量为15 mL时，总产率为52.4%，主产物Ⅰ的含量达99.0%；进一步增加乙醇用量，总产率和主产物Ⅰ含量均有下降趋势。

据文献[6]推断氯化亚锡还原5-硝基-1,10-邻菲罗啉的反应机理如图1所示。

图1　氯化亚锡还原5-硝基-1,10-邻菲罗啉的反应机理Fig.1　Reduction mechanism of 5-nitro-1,10-phenanthroline by stannous chloride

硝基还原成氨基是分步进行的，以氯化亚锡为还原剂、乙醇为溶剂时，氯化亚锡提供电子，乙醇提供质子，硝基首先被还原成亚硝基，然后是羟胺基，羟胺质子化后脱去一分子水生成亚胺正离子，此过渡态继续接受电子和质子生成5-氨基-1,10-邻菲罗啉(Ⅰ);另外此过渡态也可发生重排，然后与体系中的氯离子反应生成5-氨基-6-氯-1,10-邻菲罗啉(Ⅱ)。增加溶剂乙醇用量，降低氯离子浓度，可减少副产物Ⅱ的生成，但当进一步增加乙醇用量时，可能发生溶剂化反应而引入其它副产物，故主产物Ⅰ含量有下降趋势。因此，若要使主产物Ⅰ的产率和纯度均较理想，溶剂乙醇用量以15 mL为最佳。

2.4　产物的结构解析

液质联用法测得两种产物的相关数据如表4所示。

表4　液质联用法测得的产物相关数据Tab.4　Data of products determined by LC-MS

从表4可知：(1)主产物Ⅰ的保留时间为0.12 min，其分子离子峰为196.1，而5-氨基-1,10-邻菲罗啉的相对分子量为195.1，结合测得的主产物Ⅰ的熔点和1HNMR数据，推断主产物Ⅰ为5-氨基-1,10-邻菲罗啉。(2)副产物Ⅱ的保留时间为0.26 min，其分子离子峰为230.0，而5-氨基-6-氯-1,10-邻菲罗啉的相对分子量为229.0；质谱图中出现的m/z=196.1碎片离子峰，与5-氨基-6-氯-1,10-邻菲罗啉裂解失去氯离子后产生的碎片峰相符合；结合氯化亚锡还原5-硝基-1,10-邻菲罗啉的反应机理，推断副产物Ⅱ为5-氨基-6-氯-1,10-邻菲罗啉。

3结论

以1,10-邻菲罗啉为起始原料经硝化反应合成了5-硝基-1,10-邻菲罗啉，产率达96.8%。进一步以氯化亚锡还原法合成了5-氨基-1,10-邻菲罗啉，考察了反应温度、反应时间和溶剂用量对还原反应的影响，并采用液质联用法监测反应。结果表明，反应温度为120 ℃、反应时间为2.0 h、乙醇用量为15 mL时，5-氨基-1,10-邻菲罗啉的产率达到52.4%，较文献值(10.1%)大大提高。另外，基于液质联用分析所得数据，并结合反应机理分析，推断还原反应的主要副产物为5-氨基-6-氯-1,10-邻菲罗啉。

参考文献：

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[2]PENA B,DAVID A,PAVANI C,et al.Cytotoxicity studies of cyclometallated ruthenium(Ⅱ) compounds:New applications for ruthenium dyes[J].Organometallics,2014,33(5):1100-1103.

[3]HOWERTON B S,HEIDARY D K,GLAZER E C.Strained ruthenium complexes are potent light-activated anticancer agents[J].Journal of the American Chemical Society,2012,134(20):8324-8327.

[4]周尽花，吴宇雄.5-硝基-1,10-邻菲罗啉还原合成5-氨基-1,10-邻菲罗啉的研究[J].化工技术与开发，2005，34(4)：15-16.

[5]吴宇雄，周尽花，赵鸿斌.5-氨基-1,10-邻菲罗啉的合成研究[J].精细石油化工，2004，21(4)：7-9.

[6]沈晶馨，楼莉丹，刘佳，等.气相色谱-质谱联用法研究邻硝基甲苯还原反应中副产物[J].精细石油化工，2008，25(4)：55-57.

10.3969/j.issn.1672-5425.2015.12.006

Synthesis and Process Optimization of 5-Amino-1,10-Phenanthroline by

Liquid Chromatography-Mass Spectrometry

YANG Jun1,2,GE Yan-li1,2,HU Xue-lei1,2,FENG Ju-hong1,2

(1.Key Laboratory of Green Chemical Process of Ministry of Education，Wuhan 430074,China;

2.School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430074,China)

Abstract：5-Nitro-1,10-phenanthroline was synthesized using 1,10-phenanthroline as starting material,and the yield was 96.8%.5-Amino-1,10-phenanthroline was further synthesized by stannous chloride reduction method.Effects of reaction temperature,reaction time and solvent dosage on the reduction reaction were investigated.Liquid chromatography-mass spectrometry was applied to monitor the reaction.The possible side-reactions were deduced.The optimal reaction conditions of stannous chloride reduction method were also worked out.The yield of 5-amino-1,10-phenanthroline increased from the reported 10.1% to 52.4%,and the purity reached 99.0%.

Keywords：polyamidoamine(PAMAM);chemical reduction;Ni-B amorphous alloy;maleic anhydride;selective hydrogenationdoi：

中图分类号：TQ 253.2

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2015)12-0025-03

作者简介：杨俊(1990-)，男，湖北武汉人，硕士研究生，研究方向：有机合成，E-mail:410206545@qq.com；通讯作者：葛燕丽，讲师，E-mail:sunbird80@126.com。

收稿日期：2015-09-14

基金项目：湖北省自然科学基金重点项目(2011CDA048)，武汉工程大学科学研究基金资助项目