林伟杨海弟综述 郑亿庆审校

·综述·

重复经颅磁刺激治疗主观性耳鸣的研究进展

林伟1杨海弟1综述 郑亿庆1审校

主观性耳鸣是指在没有任何内部或外部声刺激的情况下产生的一种耳内或颅内的听错觉［1］。流行病学资料显示，耳鸣的发病率约占总人口的10%～15%，其中1%～2%的患者深受耳鸣影响［2］。由于耳鸣机制的复杂性及确定病因的困难，目前临床上没有统一有效的药物或手段治疗耳鸣。传统的治疗耳鸣的方法包括习服疗法和认知行为治疗等，但这些方法并非是从神经学机制上治疗耳鸣，而是在于增强个体对耳鸣的适应性，以减轻其对生活的影响；研究认为，这些治疗方法可以使耳鸣部分减轻，但程度往往不够［3］。近年来，随着对耳鸣的病理生理学研究和功能性成像技术的发展及学科间交流增多，治疗耳鸣的方法也越来越多，重复经颅磁刺激（repetitive trnscramial magnetic stimulation，r TMS）作为治疗耳鸣的新方法取得了一定的效果，有着广泛的应用前景。本文对r TMS治疗主观性耳鸣的背景及研究进展进行了综述。

经颅磁刺激（TMS）于1985年由Barker等首先创立，是基于电磁感应原理使皮层神经元去极化的一种非侵入性方法。重复经颅磁刺激（r TMS）是1992年在TMS基础上发展起来的［4］，研究发现，高频r TMS（≥5 Hz）可能诱导长期突触强化（longterm synaptic potentiation，LTP），增强皮质活动；而低频r TMS（≤1 Hz）可能诱导长期突触抑制（long-term synaptic depression，LTD），抑制皮质活动［5］。由于r TMS是一种无创、无痛、安全可靠的技术，可影响脑内代谢和神经电活动，因此，神经科医生通过高频r TMS刺激左前额叶背外侧区或者低频r TMS刺激右前额叶背外侧区来治疗抑郁症，取得了良好的效果，对于焦虑症等疾病也可用该方法治疗［6］。

随着对耳鸣研究的不断深入，学者们已不再认为耳鸣仅仅是外周病变引起。Thomas等［7］发现中枢γ氨基丁酸（GABA）的变化引起神经冲动的不恰当改变可表现为感觉性耳鸣，而γ-乙烯氨基丁酸能通过增加中枢GABA的有效利用而减少耳鸣。

临床上可见到，耳鸣可存在于外周听觉完全正常的人群中，而某些外周听觉已被完全破坏的患者（如听神经瘤术后的患者）可无耳鸣。因此，越来越多的学者认为，耳鸣可能是外周听觉系统如耳蜗毛细胞或听神经的某些损伤出现“病理性声音信号＂，随后听觉中枢机制参与对这种初始生成的耳鸣信号的处理，将其误解为一个潜在的声音而表现为耳鸣；初始信号生成时可称之为“耳鸣触发点”，随后由听觉中枢机制发展和维持耳鸣现象，即外周听觉器官触发耳鸣，但发展和维持必须有中枢参与。该理论说明如果是由中枢听觉通路发展和维持耳鸣，那么仅仅纠正外周听觉病理达到治疗耳鸣困扰的治疗措施可能都是徒劳的，因此，耳鸣的中枢治疗被提出并受到越来越多的重视。

近10年来，学者们将TMS用于治疗耳鸣，取得了不错的效果。2003年，Plewnia等［8］最先报道了应用经颅磁刺激治疗耳鸣，他在患者头皮的不同位置应用强度为120%运动阈值（motor threshold，MT）的高频r TMS（10 Hz）进行试验后，结果显示左颞部的刺激使耳鸣缓解的效果最显著；因此，他认为人类皮层听觉网络系统功能是不对称的，左侧半球的次级听觉区域在耳鸣感知产生中有着重要作用；这也是早期研究TMS治疗耳鸣学者的普遍观点。Frank［9］通过刺激左颞部的方式（频率1 Hz）研究了194例耳鸣患者，发现左侧及双侧耳鸣的患者经TMS治疗后得到了有效的缓解，但是右侧耳鸣的患者治疗效果有限，因此，Frank认为采取同侧TMS的方法治疗耳鸣效果较好。但是后续的很多学者研究发现，对侧颞顶叶的刺激治疗效果更佳，如Khedr［10］研究了62例耳鸣患者，他将患者分为耳鸣同侧刺激组与耳鸣对侧刺激组，每个组里再分为高频刺激组与低频刺激组；结果显示，无论是高频还是低频的TMS，对侧刺激组的耳鸣残疾量表（tinnitus handicap inventory，THI）、视觉模拟标尺（visual analogue score，VAS）改变均比同侧刺激组高，长期随访（10个月）显示，对侧刺激组的耳鸣好转率（THI降低＞80%）达到64.5%，而同侧刺激组耳鸣好转率只有29%，因此，Khedr认为对侧TMS治疗耳鸣的效果较好。因此，现在用r TMS治疗耳鸣时普遍选择对侧的颞顶叶作为刺激位点。

虽然近年来有关TMS治疗耳鸣的报道越来越多，但是由于该技术用于治疗耳鸣的时间尚短，不同的研究中心没有统一的标准，使得文献结果的异质性很高，并且很多学者报道的都是小样本，因此无法对现有的文献进行有效的数据统计［11］。但是总体来说，r TMS治疗耳鸣在以下方面已达成共识：①耳鸣持续时间：耳鸣持续时间与治疗效果成反比，即耳鸣发生的时间越短，TMS的治疗效果越好［12，13］；②刺激强度：一般选择80%～110%运动阈值（motor hreshold，MT），有文献报道低于80%MT则显示无效果或效果不明显，高于110%MT患者可能会有头痛等不良反应，但一般无需特殊处理，治疗结束后患者症状会自行缓解［14～16］；③刺激时间：一般选择1 000～2 000刺激／天，高频r TMS每次治疗时间为3～5分钟，低频r TMS每次治疗时间为15～20分钟，疗程为5天或10天，也可视情况延长治疗时间。而在以下方面还存在一些分歧：①刺激部位：现在研究认为位于颞顶叶部位的次级听觉中枢的兴奋性提高与耳鸣的产生有着密切的关系，因此，刺激的部位一般选择颞顶叶，而对于哪一侧的颞顶叶作为刺激位点各位学者有着不同的观点；Kleinjung等［17］研究了低频刺激颞顶叶以及高频刺激前额叶联合低频刺激颞顶叶这两种方案的治疗效果，通过比较患者治疗前后THI的变化，发现两种方法近期效果无明显差异，而远期效果则是联合刺激组更好。②刺激频率：分为低频刺激与高频刺激，频率≤1 Hz的刺激为低频刺激，治疗上一般选用1 Hz；频率≥5 Hz的刺激为高频刺激，治疗上选用10、25 Hz的较多。Chen等［18］在r TMS治疗抑郁症的研究中发现，用低频r TMS刺激患者的运动皮层，可以有效减少该区域以及结构相连的远程脑区的活跃度。因此，早期研究耳鸣的学者们大多选择以低频r TMS的方法来治疗耳鸣，也取得了一定的疗效［19～21］。少数学者认为高频刺激治疗耳鸣仅显示短期有效［8，15］，但是Khedr等研究了两种频率的r TMS治疗耳鸣前后THI的变化，结果显示在治疗后的4个月内，两种方法的治疗效果差异无统计学意义，随访一年后，结果显示低频治疗组长期的好转率（THI降低百分比＞80%）为7.14%，而高频组为29.03%。因此，认为在长期效果上，高频刺激治疗耳鸣更有优势［13，22］。

对于r TMS治疗耳鸣的后效抑制方面，Khedr等［22］研究将刺激耳鸣患者左侧颞叶作为治疗组，刺激枕部作为对照组，观察结果表明治疗组治疗后1个月、4个月、1年的THI下降百分比分别为45. 4%、49.1%、60.9%，而对照组仅为13.6%、9%、9%；治疗组1年后无效（THI降低百分比＜20%）人数的百分比为40%，对照组为87.5%；说明r TMS治疗耳鸣有一定的疗效，并且可以维持比较长的时间。

一般来说，近期无颅脑外伤、癫痫发作等病史的主观性耳鸣患者均可进行r TMS治疗，与听力损失

程度无关，这意味着伴重度甚至极重度感音神经性聋的耳鸣患者也可用该方法进行耳鸣的治疗，打破了其他耳鸣治疗方法的局限性。r TMS治疗过程中患者可能有头痛、脸部肌肉抽搐等症状，一般不用进行特殊处理，治疗结束后症状会自然消失。用该治疗方法费用也不会很高昂，平均一个疗程（5天）只需200～300元。因此，r TMS已越来越多地应用于耳鸣的治疗。

近年来，随着功能性磁共振成像（functional magneticresonance imaging，f MRI）、脑磁波描记术（magnetoencephalography，MEG）、正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）和单光子发射型计算机体层摄影（single-photon emission computed tomography，SPECT）等被广泛用于耳鸣的相关研究，使得研究者可以检测r TMS的治疗效果，并探讨其治疗机制。Langguth等［20］最先将影像学技术用于观察耳鸣的治疗效果，他们运用PET观察TMS对耳鸣的治疗效果，发现耳鸣患者存在中枢听觉系统活动度不对称，其中大部分为左侧活跃度较高，经r TMS治疗后，这些区域的活动度可以显著降低；随后，Plewnia等［21］也有类似报道。Haller等［23］、Simon等［24］、Lefaucheur等［25］用f MRI观察r TMS治疗耳鸣的效果也取得了类似结果，发现治疗后听觉皮层的活动度可以显著降低，部分耳鸣患者的THI也显示治疗有效。国内学者Yang等［26］将事件相关电位（event-related potentials，ERP）用于观察TMS治疗耳鸣的效果，他们将耳鸣患者治疗前后的ERP分别与正常对照组比较，发现耳鸣患者脑电活动存在左右侧大脑半球不对称性，而经r TMS治疗后，随着耳鸣主观症状的减轻其脑电活动也随之改变，ERP的结果与对照组比较无显著差异。上述研究说明，r TMS是通过改变中枢听觉通路、降低听觉中枢神经元异常放电治疗耳鸣的，是一种从根本上治疗耳鸣的方法。

综上所述，r TMS用于治疗耳鸣有着很好的发展前景。首先，r TMS是一种安全、无创、有效的治疗方法，虽然治疗过程中部分患者可能产生短暂性的头痛、舌感觉异常、头部肌肉震动等不适，但是目前尚无严重并发症的报道［14～16］；并且，随着神经导航TMS仪的出现，可以很好的定位靶位点，并能做到每次刺激都在同一个位置，这使得该治疗方法更精确、安全、有效，并且可能做到个体化耳鸣治疗的目的。其次，r TMS最初被用于神经科治疗抑郁症、精神分裂症等精神性疾病，因此，对于耳鸣合并抑郁症的患者，r TMS比其他治疗方法更加适合［27，28］。最后，r TMS还可用于进行术前评估，如预测耳鸣患者植入皮层电极的效果等［29］。从r TMS治疗耳鸣的发展历程来看，r TMS有希望成为将来治疗耳鸣的重要方法之一，当然，在成为耳鸣的常规治疗前，还需要进一步的临床和神经生物学研究、大宗病例的多中心临床试验及更长时间的随访来进一步验证，以评估r TMS治疗耳鸣的效果，明确r TMS在耳鸣治疗中的地位。

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（2014-01-22收稿）

（本文编辑 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.027

时间：2015-3-3 14：39

R764.45

A

1006-7299（2015）03-0319-04

1 中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻咽喉科（广州 510120）

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