曾祥丽

·专家笔谈·

主观性耳鸣的药物治疗

曾祥丽1

通过药物治疗使耳鸣减轻或消失是医患双方的共同期待，因而寻找有效治疗耳鸣的药物一直是耳鸣研究的重点之一。国内外学者在耳鸣的药物治疗方面进行着不懈的探索，所得结果不尽相同，尚未能形成药物治疗方面的共识［1～3］；而且，至今没有任何药物被FDA（food and drug administration）或者EMEA（european medicines agency）标识为“耳鸣治疗用药”［4］，医生始终在为没有疗效确切的药物可用于治疗耳鸣而苦恼。出现这种现状的原因之一是迄今为止对耳鸣病理生理机制的认识还无法深入到每一个环节，人体内众多的病理过程可能与耳鸣的发生及慢性化有关，然而，仅有不到0.5%的耳鸣患者可成功地追溯到真正的病因［1］；原因之二是耳鸣为患者的主观感受，其严重程度及治疗效果均无客观的统一评估标准。因而，对各种单种药物或药物组合治疗方案的疗效研究，因缺乏令人信服的疗效判断标准而难以被其他研究者重复并成功地应用于临床。

然而，不容否认的事实是，临床上确有部分耳鸣患者可通过药物治疗获得满意疗效，药物的治疗效果源于其作用于特定的病理改变。关于耳鸣的发生机理目前已有的初步共识为：耳蜗或听神经的不同程度损伤导致的异常生物电为耳鸣的起源，这种异常的神经活动对中枢形成长期刺激，中枢对这些不良刺激产生适应性变化，最终引起大脑某些区域突触超微结构的改变而出现功能重组，耳鸣得以维持，即慢性化；听觉皮层与边缘系统及植物神经系统的重组使耳鸣失代偿（即伴发情绪障碍及植物神经症状而使患者无法忍受耳鸣）。故临床上耳鸣的药物治疗方向可概括为：①使耳鸣声消失或减轻；②减轻耳鸣患者的焦虑、抑郁等情绪障碍及睡眠障碍；③帮助患者适应耳鸣。

1 用于减轻耳鸣声响度的药物治疗

1.1 急性耳鸣 病史三个月之内的耳鸣为急性耳鸣，其中，部分与突发性聋、梅尼埃病等耳蜗损伤同时出现者，其耳蜗性听力损失治愈后，部分患者耳鸣随之消失或减轻，部分迁延为慢性耳鸣。对于伴有语频区听力损失者，易于被患者重视而及时就医；对于语频区之外的单个或者局部频率听力损失伴发的耳鸣，或者仅能查到拓展高频区听力下降或耳声发射异常而常规纯音听阈正常的耳鸣，早期常被患者甚至医生忽略而贻误最佳治疗时机［5］。因此，对于急性期耳鸣患者，无论其是否有听力损失主诉，均应进行详细的听力学检查，如有纯音听阈及耳声发射异常，嘱患者脱离噪声环境、避免过度疲劳，同时给予改善耳蜗微循环、神经营养等治疗，大部分患者耳鸣可消失或减轻，同时听力或耳声发射也恢复正常。临床常用的药物有葛根素注射液、复方丹参注射液、银杏叶制剂、利多卡因、凯时、巴曲酶、西比灵、敏使朗和弥可保等，剂量及疗程可参照突发性聋的多中心研究治疗方案［6］。

1.2 慢性耳鸣

1.2.1 利多卡因 早在1937年，Lewy报道静脉注射利多卡因治疗耳鸣，其后，相继有作者报道静脉注射利多卡因可使大约60%的患者耳鸣减轻［1］，在众多用于耳鸣治疗的药物中，利多卡因是为数不多的有可重复疗效的药物之一。Mirz等［7］通过正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）观察到，利多卡因使耳鸣减轻的同时，患者左侧杏仁核及前扣带回局部脑血流下降。利多卡因能有效减轻耳鸣可能源于如下机理：①耳蜗损伤后，听觉神经的自发放电率明显提高，而听皮层的抑制作用减小或丧失使得微弱的兴奋性输入信号变得非常明显。静脉注射利多卡因因抑制Na+通道，阻滞传入冲动使耳鸣减轻；②慢性耳鸣与慢性疼痛（如幻肢痛）在理论上有相似性，提示两种疾病存在类似的病理机制［8］。然而利多卡因

的如下特点在一定程度上限制了其临床应用：①其在体内不稳定，受益时间短；②只有静脉注射有确切疗效；③有效剂量潜在可能威胁生命的心血管副作用及恶心、头晕。静脉注射剂量为1～2 mg／kg用5%葡萄糖液或生理盐水100～200 ml稀释后静脉滴注，1～2 ml／min，使用期间需密切观察副作用，建议在心电监护下用药，Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞以及心动过缓者禁用。

1.2.2 卡马西平 研究发现耳鸣动物模型听皮层神经元的兴奋性增加，神经纤维的异常放电率增加，其病理机制类似于癫痫发作以及三叉神经痛，治疗浓度的卡马西平能阻断Na+通道，抑制神经元的重复高频放电，阻断兴奋性神经递质的释放，使神经细胞兴奋性降低，文献报道治疗耳鸣的有效率为8%～80%不等［4］。成人治疗开始时口服200～400 mg／d，由于其能诱导肝药酶，使其代谢加快，因此通常于开始服药1周后逐步增加剂量至600～800 mg／d，根据病情，疗程可为1周～3个月。服药初期可出现恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、复视和共济失调等不良反应，1周后可自然消失。偶见白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血及肝肾功能异常，长期服用者，应定期检查肝功能、血常规、尿常规。

近来，临床发现卡马西平的少见不良反应皮肤药疹（体质相关性）发生率有增加趋势，可能与患者的健康状态及多种药物的协同作用有关，甚者可发展为致死的全身剥脱性皮炎，潜伏期10～15天，故使用前需反复确认患者的特异性体质（药物及食物过敏史）、治疗期间同时服用的其它药物，对于有药物或食物过敏史的患者，尤须谨慎，可小剂量服用1周后观察2周，无不良反应再进行完整疗程的治疗。

2 情绪障碍及睡眠障碍的治疗

人体内有数个神经调节系统，具有神经调节角色的非听觉部位包括：基底节（NB，乙酰胆碱Ach系统）、蓝斑（去甲肾上腺素能系统）、腹侧被盖（多巴胺系统）以及中缝核（5-羟色胺系统）。这些区域的功能与唤醒、情感以及伤害感知相关。有证据表明这些系统参与情感相关的耳鸣感知的表达，与害怕、抑郁以及恐声感觉相关［9，10］。关于耳鸣动物的代谢活动以及早期基因表达的研究提示杏仁核和蓝斑核与耳鸣相关，杏仁核和蓝斑核参与了耳鸣相关的情感调控［11，12］。

临床上，失代偿慢性耳鸣患者多伴有不同程度的焦虑、抑郁、睡眠障碍、注意力差、记忆力减退及心绪烦乱等非听觉症状。笔者在耳鸣临床诊断中使用THI（tinnitus handicap inventory）量表对耳鸣患者进行耳鸣严重程度评估，发现全部慢性耳鸣患者对第19号问题“您是否感到自己无法控制耳鸣？”作出肯定选择（即回答“是”，或“有时”）［13］；同时，临床研究表明，慢性耳鸣的严重程度与耳鸣的响度无关，但与其情绪障碍程度密切相关。因此，当人们还没有寻找到让耳鸣声消失的有效手段时，耳鸣患者情绪障碍的治疗显得尤为重要。

临床上用于慢性耳鸣情绪障碍的药物有：

多塞平（doxepin，多虑平）：抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素（NA）和5-HT的再摄取，使突触间隙的NA浓度升高，促进突触传递功能而产生抗抑郁作用。口服25 mg／次，3次／天。部分患者开始服用时出现明显的乏力、嗜睡，如果反应严重，可以从12.5 mg qn开始，每3天增加12.5 mg，至有效剂量。

氟西汀（fluoxetine，百忧解）：为选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs），非三环类新型抗抑郁药，选择性抑制脑内5-HT再摄取，具有疗效高、毒副反应少、患者易接受等特点，不良反应有恶心、头痛、失眠、震颤等。口服20～80 mg／天，1次／天。临床常用的同类药物有帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰。

近年的临床研究表明，安定类药物用于改善耳鸣患者的情绪障碍和睡眠障碍能使70%以上的耳鸣患者获益，常用药物有地西泮、硝西泮、阿普唑伦等，小剂量的规范使用，仅部分患者出现如困顿、疲倦等轻微副作用，停药后即可消失［14，15］。

3 帮助患者适应耳鸣

习服治疗为使慢性耳鸣患者适应耳鸣的主要措施，但疗程长，见效慢，部分患者因此失去信心和耐心，治疗的依从性下降。因此，习服治疗过程中辅助抗焦虑治疗有助于患者获得信心，同时，“药到病除”是国人习惯的治疗思维，如果只给心理咨询及声治疗等而不予药物治疗，部分患者会解读为“耳鸣是无药可治”的疾病而加重心理负担，辅以药物治疗的习服治疗更易于得到患者认同，如维生素类，此时药物主要起安慰剂作用。

4 关于耳鸣药物治疗的思考及建议

既然慢性耳鸣与幻肢痛及癫痫在发病机理上有诸多类似之处，相应的药物治疗则应该遵循上述疾病的治疗原则，如癫痫的治疗要求长期规律治疗、个体化治疗及长期监控，部分患者需监测血药浓度以维持有效治疗水平；5-HT再摄取抑制剂通常在服用两周后开始起效，而用于耳鸣的治疗，既往有不少医生只是试一试，无论是剂量还是疗程均不规范，如短时间内未获得理想疗效即无可奈何地放弃，最终医患双方均可能失去信心。

虽然对耳鸣发病机制的认识尚未深入到每一个环节，但医生对药物的选择仍然应尽可能做到“有依据、有目标”，是着眼于减轻耳鸣声响、情绪障碍的治疗、睡眠障碍的治疗还是作为安慰剂使用，或者综合治疗，要做到心中有数，避免抱着试试看的心态随意用药；同时，用药方案要细化并明确告知患者，如起始剂量、平台剂量、减量步骤、维持时间，以便取得患者的充分配合，治疗过程中要检查患者对治疗方案的执行情况，并根据患者的反应进行调整、完善。

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2 Smith PF，Darlington CL.Drug treatment for subjective tinnitus：serendipitous duscovery versus rational drug design［J］. Current Opinion in Investigational Drugs，2005，6：712.

3 Enrico P，Sirca D，Mereu M.Antioxidants，minerals，vitamins，and herbal remedies in tinnitus therapy［J］.Progress in Brain Research，2007，166：323.

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13 Zeng XL，Cen JT，Li ZC，et al.Result analysis of tinnitus handicap inventory in 60 patients with chronic tinnitus［J］.J Int Adv Otol，2010，6：183.

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15 方祎，马芙蓉，赵一鸣，等.声治疗联合劳拉西泮治疗耳鸣的临床研究［J］.听力学及言语疾病杂志，2012，20：420.

（2014-10-08收稿）

（本文编辑 周涛）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.001

时间：2015-3-4 10：26

R764.5

A

1006-7299（2015）03-0217-03

1 中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科耳内科（广州510630）

网络出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20150304.1026.007.html