盛灵通 孔建龙 秦健 管其君

浙江华阳药业有限公司，浙江杭州 310053

GLP-1及其类似物治疗糖尿病的研究进展

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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠源性激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善胰岛β细胞功能，促进胰岛β细胞增殖并抑制其凋亡、延缓胃排空以及保护心血管等重要作用。天然的GLP-1在体内被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，因此很难在临床中直接应用。GLP-1类似物可以抵抗DPP-4的降解，增强与GLP-1受体的结合，有效延长作用时间，具有很好地应用前景。该文就GLP-1及其类似物的作用特点、临床应用、潜在风险和不良反应等最新研究进展作一综述。

胰高血糖素样肽-1；GLP-1类似物；糖尿病；临床应用

糖尿病是一种由遗传因素和环境因素相互作用引起的代谢紊乱综合征。据统计，2007年全球大约有2.5亿糖尿病患者，预计2025年将达到3.8亿[1]。在传统的治疗方式中，大都是针对性地调控血糖水平，而对B细胞功能、低血糖、体重和心血管危险因素等方面并没有明显的改善作用。

研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生的作用。同时，在减轻体重、降低心血管危险因素等方面也有着其独特的优势[2]。该文主要就GLP-1及其类似物的临床应用特点和最新研究进展作一综述。

1 GLP-1的生成与代谢

GLP-1是一种含有30个氨基酸的肽类激素，是肠源性激素的一种[3]。在餐后食物刺激下，GLP-1主要由回肠与结肠的L细胞合成、分泌并释放入血。其刺激胰岛素分泌等作用具有葡萄糖浓度依赖性[4]。天然GLP-1在体内很快被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)降解，半衰期仅有2 min[5]。降解生成的片段GLP-9～36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。正常生理下，GLP-1在体内主要由肾脏排泄，肾外组织起到协助清除的作用。

2 GLP-1的生理作用

2.1 促进胰岛素的合成

GLP-1可在基因转录水平对胰岛素的合成进行调控，增加其合成量。GLP-1主要通过cAMP和PKA依赖的信号通路发挥作用，通过上调转录因子cAMP反应元件结合蛋白，进而增加胰岛素基因的表达[6]。

2.2 保护胰岛β细胞

GLP-1具有促进胰岛β细胞的增殖和改善胰岛β细胞功能的作用。研究提示，激活的GLP-1受体信号传导通路对胰岛β细胞的再生有一定的影响，可刺激胰岛β细胞增殖，并抑制β细胞凋亡[7]。

2.3 抑制胰高血糖素的分泌

GLP-1具有抑制胰高血糖素分泌的作用。GLP-1可直接作用于胰岛α细胞，抑制其合成并分泌胰高血糖素。或者间接地促进胰岛β细胞分泌胰岛素，胰岛素再以旁分泌的方式抑制α细胞分泌胰高血糖素[8]。

2.4 抑制食欲,适当减重

研究表明，适当地减轻体重有助于糖尿病患者对血糖的控制。GLP-1对患者体重的控制作用主要体现在延缓胃排空，增加饱胀感，抑制食欲，减少能量摄入等方面。其机制可能是通过激活与食欲调节密切相关的下丘脑室旁核、垂体等处的特异性受体而产生[9]。

2.5 心血管保护作用

GLP-1具有独特的心血管保护作用。研究表明，GLP-1能够提高心肌的正性肌力、促进心肌细胞对葡萄糖的摄取、降低缺血再灌注损伤的危害以及舒张血管的作用[10]。一项对伴有慢性心力衰竭的糖尿病患者的药物试验显示，利用GLP-1连续治疗5周后可显著改善患者的左室射血分数[11]。

3 GLP-1及其类似物的临床应用

在体内，GLP-1会迅速被DPP-4灭活，其半衰期不足2 min。这使得难以通过外源性补充生理GLP-1的方式来维持GLP-1受体的激动效应。因此，寻找能够长时间作用于机体的GLP-1类似物成为了研究的焦点。目前，主要有两大类GLP-1类似物用于糖尿病的治疗：①GLP-1的替代品；②DPP-4抑制剂[12]。其中GLP-1的替代品包括对天然的GLP-1进行加工修饰和新型GLP-1受体激动剂两类。

3.1 利拉鲁肽（liraglutide）

利拉鲁肽是在GLP-1的第26位赖氨酸残基上加上一个l6碳的酰基链，并以精氨酸取代GLP-1的第34位赖氨酸后形成的一种GLP-1类似物，与天然GLP-1具有97%的同源性。在血浆中与白蛋白形成非共价结合，释放缓慢，从而能拮抗DPP-4的降解作用。由于利拉鲁肽降低血糖的作用是葡萄糖浓度依赖性的，长期应用利拉鲁肽的低血糖发生率很低。利拉鲁肽能有效减少低血糖发生率、减轻患者体重、改善心血管风险因素，同时能够改善胰岛β细胞功能[13]。

3.2 艾塞那肽(exenatide)

艾塞那肽是从希拉巨蜥唾液中分离得到的一种含有39个氨基酸的多肽，与哺乳动物GLP-1的氨基酸序列53%同源。艾塞那肽能够抵抗DPP-4的降解，具有较长的半衰期。2次/d给药可起到很好的降糖、降体重以及保护胰岛β细胞、保护心血管等作用[14]。艾塞那肽的主要不良反应为轻到中度的恶心，多出现在用药早期，随时间的推移，其严重程度均随之下降[15]。

3.3 长效化GLP-1类似物

将GLP-1及其类似物与体内蛋白结合或与高分子材料结合，也可得到长效化的GLP-1类似物，通常选用的有免疫球蛋白和血清白蛋白。清蛋-GLP-1重组蛋白(Albugon和CJC-1131)具有类似于GLP-1的降血糖作用和其他多种良好的生物学特性，同时具有半衰期较天然GLP-1明显延长的优点。

4 展望

GLP-1类似物具有相当优越的耐受性和有效性，同时具有减少体重、增强β细胞功能、降低心血管危险因素等诸多益处。无论是单一疗法还是联合其他药物，均有较好地降低血糖的疗效。GLP-1及其类似物的相关制剂为糖尿病治疗提供了新途径、新手段，带来了新的希望。

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R587.1

A

1672-4062（2015）01（b）－0022-02

2014-10-09）

盛灵通（1981.7-），男，安徽安庆人，本科，研究方向：生物药质量研究，工程师。