刘 英，付 勇，黄泗霖

(四川省三台县人民医院，四川 三台 621100)

氟桂利嗪联合卡马西平治疗偏头痛的疗效及作用机制

刘 英，付 勇，黄泗霖

(四川省三台县人民医院，四川 三台 621100)

目的 探讨氟桂利嗪联合卡马西平治疗偏头痛的临床疗效及作用机制。方法 将156例偏头痛患者随机分为2组，对照组78例给予氟桂利嗪睡前口服，观察组78例在此基础上联合卡马西平餐后口服，2组均以3个月为1个疗程。观察2组治疗前后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、贝克-拉范森躁狂量表(BRMS)评分及头痛程度、发作频率、发作时间、伴随症状、颅内动脉血流速度、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、5-羟色胺(5-HT)和β-内啡肽(β-EP)水平的变化。结果 治疗后2组HAMD评分、HAMA评分、BRMS评分、疼痛程度、发作频率和发作时间均较治疗前显著改善(P均<0.01)，且观察组改善幅度均显著大于对照组(P<0.05或P<0.01)；观察组恶心、呕吐、畏光、怕声的消失率均显著高于对照组(P均<0.05)；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组颅内动脉血流速度均较治疗前显著减慢(P<0.05或P<0.01)，且观察组显著慢于对照组(P<0.05或P<0.01)。治疗后2组血浆NO、5-HT和β-EP水平均较治疗前显著上升(P均<0.01)，ET水平均显著下降(P均<0.01)，而观察组各指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。结论 氟桂利嗪联合卡马西平可显著改善偏头痛患者焦虑、抑郁和狂躁等不良情绪，缓解头痛程度，降低发作频率，缩短发作时间，调节血管、神经和神经递质的功能，在改善不良情绪的同时，有效缓解偏头痛病情，形成良性循环。

偏头痛；焦虑；抑郁；躁狂；卡马西平；氟桂利嗪

偏头痛为慢性神经血管疾病，常反复发作，发作前可伴有视物模糊、肢体麻木等症状，发作时以中重度搏动样头痛为主要表现，可单侧或双侧发病，并逐渐加重，给患者的生活及工作造成不同程度的影响。大多数研究认为，遗传、精神心理障碍、疲劳、强烈光照以及低血糖等均是诱发偏头痛的常见因素[1-2]。随着人们生活和工作节奏的不断加快，抑郁、焦虑、狂躁等不良情绪状态与偏头痛的共病率越来越高，一方面成为该病最重要的诱发因素之一，另一方面又是偏头痛发作的结果。因此，在改善脑部血管痉挛的同时对患者的不良情绪状态进行有效抑制可加速偏头痛症状的缓解，并降低其发病频率。本研究探讨了氟桂利嗪联合卡马西平治疗偏头痛的临床疗效及作用机制，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择我院神经内科2011年3月—2013年6月收治的偏头痛患者156例，均符合《偏头痛诊断与防治专家共识》[3]中制定的诊断标准，且处于发作期，发作频率>3次/月。排除确诊为高血压病、脑外伤后、急性脑血管病、脑部恶性肿瘤等原因引起的偏头痛患者，合并有严重心、肺、肝、肾功能异常者，服用止痛药物频率>10次/月者。将上述患者按照随机对照原则分为2组：观察组78例，男27例，女51例；年龄35～60(39.22±8.10)岁；病程1～15(5.23±2.28)年；无先兆偏头痛68例，有先兆偏头痛7例，偏头痛性眩晕2例；单侧头痛61例，双侧头痛17例；伴随恶心78例，呕吐73例，畏光68例，怕声68例。对照组78例，男25例，女53例；年龄35～59(39.10±8.06)岁；病程1～15(5.10±2.35)年；无先兆偏头痛67例，有先兆偏头痛9例，偏头痛性眩晕3例；单侧头痛60例，双侧头痛18例；伴随恶心78例，呕吐67例，畏光72例，怕声70例。2组性别、年龄、病程、类型、部位、伴随症状等比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 2组均给予维生素B1、谷维素等改善神经功能治疗，给予盐酸氟桂利嗪胶囊5 mg/次，每晚睡前口服。观察组在此基础上给予卡马西平片0.1 g/次，3次/d餐后口服。2组均以3个月为1个疗程，之后缓慢减量直至停药，治疗过程中均不得服用其他镇痛药、镇静药以及麦角胺制剂。

1.3 观察指标 ①治疗前后不良情绪状态：采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)(14项)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)(24项)以及贝克-拉范森躁狂量表(BRMS)(11项)进行评价。②治疗前后头痛情况：统计2组每月头痛发作次数、发作时间，并采用视觉模拟评分法(VAS)进行头痛程度评分，分值0～10分，10分疼痛程度最重。③伴随症状改善情况及不良反应发生情况：统计2组恶心、呕吐、畏光、怕声4个伴随症状的消失率(阳性例数中症状消失例数/阳性例数×100%为症状消失率)，治疗期间每个月随访1次，进行血尿便常规、肝肾功能、心电图等检查，评估药物的不良反应。④经颅多普勒(TCD)检查颅内大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)、椎动脉颅内段(VA)和基底动脉(BA)的血流速度。⑤抽取清晨空腹静脉血，检测血浆5-羟色胺(5-HT)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)和β-内啡肽(β-EP)水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件对本组数据进行分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计量资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1治疗前后不良情绪状态和疼痛程度、发作频率和发作时间比较 治疗后2组HAMD评分、HAMA评分、BRMS评分、疼痛程度、发作频率和发作时间均较治疗前显著改善(P均<0.01)，且观察组改善幅度均显著大于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 2组不良情绪状态和疼痛程度、发作频率和发作时间比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.01。

2.2 治疗后伴随症状消失情况 治疗后，观察组恶心、呕吐、畏光、怕声的消失率均显著高于对照组(P均<0.05)，见表2。

表2 2组伴随症状消失情况比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.3 治疗前后颅内动脉血流速度比较 治疗后2组颅内动脉血流速度均较治疗前显著减慢(P<0.05或P<0.01)，且观察组显著慢于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表3。

2.4 治疗前后血浆ET、NO、5-HT及β-EP水平比较 治疗后2组血浆NO、5-HT和β-EP水平均较治疗前显著升高(P均<0.01)，ET水平显著下降(P均<0.01)，且观察组各指标改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后颅内动脉血流速度比较

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与治疗前比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.01；④与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后血浆ET、NO、5-HT及β-EP水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.05；③与对照组比较，P<0.01。

2.5 不良反应发生情况比较 2组治疗期间血尿黏常规、肝肾功能、心电图等检查均未发现明显异常。观察组出现嗜睡5例，乏力3例，口干2例，胃部不适3例，不良反应发生率为17%；对照组出现嗜睡4例，乏力2例，口干1例，胃部不适3例，不良反应发生率为13%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，且均随疗程进行而逐渐消失，未行特殊处理。

3 讨 论

偏头痛的发病机制尚未完全阐明，任何一种学说都无法准确解释其发作的全过程。大多数学者认为，偏头痛的发生与大脑皮质高度兴奋有关，当交感神经兴奋时，体内去甲肾上腺素大量释放，可影响大脑局部血管，使其发生痉挛、缩窄等病理改变，当脑部血液流经病变部位时，局部层流消失，湍流形成，可诱发远端缺血性改变，导致前列腺素、乳酸等物质大量释放，使脑组织发生缺氧缺血，进而引发偏头痛[4]。临床研究发现，大多数偏头痛患者合并有不同程度的焦虑、抑郁、躁狂等常见的不良情绪，这些不良应激长期伴随着患者，可能成为诱发偏头痛的病因，也可能是偏头痛长期发作所导致的后果，两者互相影响，互为加重[5]。另外血浆NO、ET水平也参与该病的发生，其中NO是内皮依赖性舒张因子的主要成分，具有类似神经递质的信息传递功能，可影响基础张力介导内皮依赖性松弛，还可介导局部神经元兴奋所致的脑血管扩张；ET是内皮依赖性收缩因子的主要成分，该物质含量升高可使得大脑局部血管收缩，NO和ET保持动态平衡才可维持正常的血管紧张度[6]。门凌等[7]研究报道，正常人体血浆中的5-HT大部分贮存在血小板α颗粒内，而偏头痛患者血小板聚集力增强，大量的5-HT、花生四烯酸等物质被释出，引起血管痉挛、缩窄等病理改变，此时血浆中5-HT水平显著下降，刺激缓激肽的生成和渗出，扩张颅内血管，导致偏头痛的发生。因此，偏头痛患者与焦虑、抑郁等患者相似，血浆中5-HT的水平均较正常人群显著下降，且水平越低病情越重，可能存在共同的神经生化基础[8]。

盐酸氟桂利嗪为长效钙通道阻滞剂，是治疗偏头痛最常用的药物之一。该药脂溶性较强，较容易透过血脑屏障，可有效阻止钙离子内流，从而有助于促进血管扩张，抑制血管痉挛，纠正脑缺血缺氧，还可防止反应性颅外血管扩张及搏动，缓解偏头痛症状，且作用维持较为持久，尤其对基底动脉和颈内动脉血管痉挛的作用更为显著[9]。但是，随着偏头痛发病率的不断上升、病情程度的不断加重以及伴随症状的多样化，单药治疗越来越无法满足患者和临床医生的要求，使得联合用药方案受到广泛青睐。联合用药可显著减少发作次数，缩短持续时间，降低疼痛程度评分，总有效率亦显著升高[10-11]。

卡马西平是治疗神经痛和癫痫的常用药物，它可降低神经细胞膜对钠和钙的通透性，阻滞钠、钙通道，抑制癫痫灶及周围神经元放电，恢复神经细胞膜的稳定性，还可增强γ-氨基丁酸在突触后的传递功能，减轻突触对兴奋冲动的传递，从而减轻三叉神经末梢受到刺激时的反应，使中枢神经系统对疼痛或神经血管性机制的调节作用受到影响，最终达到防治偏头痛的目的[12]。因此，本研究在氟桂利嗪治疗的基础上联合应用卡马西平，结果显示，联合治疗的患者不良情绪和症状的改善情况要明显优于单药治疗者，主要伴随症状的消失率亦显著升高，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明氟桂利嗪联合卡马西平可更好地缓解偏头痛症状，并控制其反复发作，且联合用药并不会增加不良反应，安全性较好。

本研究结果还显示，2组大脑中动脉、前动脉、后动脉、椎动脉颅内段和基底动脉的血流速度均不同程度地增快，这可能是因为偏头痛发作后，颅内动脉处于持续扩张的状态，而后导致继发性血管收缩，因此颅内动脉血流速度增快。治疗后2组颅内动脉血流速度均较治疗前显著减慢，且联合治疗的患者减慢幅度更大，说明两药联合可更有效地调节脑血流速度。另外2组患者血浆NO和5-HT水平较治疗前显著上升，ET水平则显著下降，而且联合治疗组变化幅度更为明显，说明两药联合可更为显著地改善脑血管舒缩功能障碍，调节脑血流速度，改善患者血管痉挛、缩窄等状态，从而缓解偏头痛症状。β-EP是一种抑制性递质，可通过影响中枢疼痛通路的传递而发挥镇痛作用，本研究中两药联合治疗者血浆β-EP上升幅度显著大于单药治疗，进一步验证了联合用药对疼痛症状的改善作用。

综上所述，氟桂利嗪联合卡马西平治疗偏头痛可显著改善患者焦虑、抑郁和狂躁等不良情绪，缓解头痛程度，降低发作频率，缩短发作时间，显著提高调节血管、神经和神经递质的功能，在改善不良情绪的同时，有效缓解偏头痛病情，形成良性循环。

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Clinical efficacy and mechanism of flunarizine combined with carbamazepine in migraine

LIU Ying, FU Yong, HUANG Silin

(Santai County People’s Hospital, Santai 621100, Sichuan, China)

Objective It is to approach the clinical efficacy and mechanism of flunarizine combined with carbamazepine in migraine.Methods 156 patients with migraine were divided into 2 groups, 78 cases in each group.The patients in control group were treated with flunarizine, while the observation group was given carbamazepine.The courses of treatment in both groups were three months.The differences of HAMA, HAMD, BRMS, headache degree, seizure frequency, duration time, accompanying symptoms, adverse reaction, mean flow velocity of intracranial vessel, ET, NO, 5-HT and β-EP before and after treatment were observed in two groups.Results The HAMA, HAMD, BRMS, headache degree, seizure frequency and duration time after treatment were obviously improved than before treatment in both groups (allP<0.01), while the improvement in observation group was significantly larger than those in control group (P<0.05 orP<0.01).The disappeared rates of nausea, vomiting, photophobia, fear of sound in observation group were significantly higher than those in control group (allP<0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (allP>0.05).The mean flow velocity of intracranial vessel in both groups after treatment was obviously slower than before treatment (P<0.05 orP<0.01), while the value in observation group was significantly smaller than that in control group (P<0.05 orP<0.01).The levels of NO, 5-HT and β-EP in both groups after treatment were obviously higher than before treatment (allP<0.01), whereas the levels of ET were decreased (allP<0.01).However, the levels of NO, 5-HT and β-EP in observation group were significantly improved than those in control group (P<0.05 orP<0.01).Conclusion Flunarizine combined with carbamazepine for migraine can effectively improve the bad mood such as anxiety, depression and mania, relieve headache, reduce frequency, and shorten duration time, with high security and significant efficacy.Based on this, the regulatory functions for vessel, nerve and neurotransmitter of two drugs are significantly improved, so as to improve the bad mood, relieve migraine symptoms, and so on in a virtuous circle.

migraine; anxiety; depression; mania; carbamazepine; flunarizine

刘英，女，本科，主要从事脑血管疾病研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.005

R747.2

A

1008-8849(2015)15-1609-04

2014-07-20